恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效及转归研究*

安红杰，周东方

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我国常见的一种病毒性肝炎，可进展为肝硬化，肝硬化患者的肝功能易出现反复异常。治疗应以抑制HBV DNA复制和抗肝纤维化为主。目前，临床用以抗病毒治疗的药物恩替卡韦（ETV）是一种新型的核苷类似物，具有较强的抑制HBV复制的作用，但单纯使用ETV治疗对逆转CHB患者肝纤维化的作用尚不明确[3]。复方鳖甲软肝片是一种能够有效阻止肝纤维化进展的中药制剂。因此，临床常将其与抗病毒药物联用，以控制肝纤维化的发展[4]。我们应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗76例乙型肝炎肝硬化患者，观察分析了联合用药的疗效及其疾病转归情况，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年1月～2016年12月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者76例，男性47例，女性29例；年龄24～70岁，平均年龄为（50.2±10.7）岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的诊断标准。纳入标准：半年内未曾服用过核苷（酸）类药物抗病毒治疗者。排除标准：（1）合并有HCV、HDV或HIV感染者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤患者；（4）合并有严重器质性疾病者。采用随机数字表法将患者分为对照组36例和观察组40例，两组间一般资料的比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在对照组，给予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20080798）0.5 mg口服，1次/d；在观察组，给予恩替卡韦（同上）和复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011）2片口服，3次/d。两组均观察12 m。

1.3 检测与检查 空腹抽取静脉血8 ml,使用日立7600-020全自动生化仪检测血生化指标，常规检测凝血功能指标；采用 PCR法定量检测血清HBV DNA载量；采用放射免疫法检测血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）、层粘连蛋白（LN）和Ⅳ型胶原（CⅣ）。使用法国爱科森公司生产的Fibroscan诊断仪，配有M 型探头（3.5 MHz）行肝脏硬度检测（LSM），连续测量10次以上，取均值。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.00统计学软件分析，计量资料以（±s）表示，采用独立样本的t检验，计数资料以%表示,采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化的比较 在治疗12 m末，观察组血清TBIL和ALT水平显著低于对照组（P＜0.05），而血清ALB和PTA水平则显著高于对照组（P＜0.05，表 1）。

2.2 两组治疗前后CTP评分和血细胞变化的比较 在治疗后，观察组CTP评分显著低于对照组（P＜0.05，表 2）。

2.3 两组治疗前后血清纤维化指标的比较 在治疗后，观察组血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平均显著低于对照组（P＜0.05，表 3）。

2.4 两组治疗前后血清病毒学指标比较 在治疗后，观察组HBV DNA阴转率为97.5%（39/40），与对照组的94.4%（34/36）比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清 HBV DNA 载量为（3.2±0.3）log10 copies/ml,与对照组的（3.5±0.4）log10 copies/ml比，无显著性差异（P＞0.05）。

2.5 不良反应情况 观察组2例患者出现上腹部不适，随着治疗时间延长而自行缓解。

2.6 两组疾病转归情况 在治疗12 m内，观察组无死亡病例，而对照组死亡3例（8.3%），分别死于肝性脑病1例，消化道出血2例。两组转归情况见表4。

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） ALT（U/L）观察组 治疗前 40 43.4±25.2 32.4±7.5 72.4±13.2 148.7±65.4治疗后 40 19.7±13.4① 37.2±5.6① 91.1±11.2① 28.3±9.4①对照组 治疗前 36 42.7±25.3 32.6±7.3 70.7±11.3 147.5±70.2治疗后 36 23.2±13.8 34.7±6.1 81.4±10.5 53.6±10.2

表2 两组治疗前后CTP评分和其他指标（±s）比较

表2 两组治疗前后CTP评分和其他指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 WBC（×109/L） PLT（×109/L） CTP评分 LSM（kPa）观察组 治疗前 40 4.3±1.6 94.6±62.7 9.5±1.4 25.1±15.2治疗后 40 4.1±1.3 106.2±43.9 6.3±1.2① 16.5±12.2①对照组 治疗前 36 4.5±1.8 98.3±56.8 9.6±1.7 25.1±16.7治疗后 36 4.3±1.5 101.2±51.4 8.1±1.4 22.7±14.4

表3 两组血清纤维化指标（μg/L，±s）比较

表3 两组血清纤维化指标（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 HA PⅢP LN CⅣ观察组 治疗前 40 308.4±100.7 290.7±74.8 176.3±52.8 196.1±52.8治疗后 40 89.2±43.1① 119.7±60.8① 98.7±30.2① 102.6±29.7①对照组 治疗前 36 302.5±103.4 287.4±75.3 180.2±58.5 194.3±48.9治疗后 36 184.3±58.2 254.5±74.7 140.8±39.7 165.7±41.2

表4 两组转归（%）情况比较

3 讨论

CHB是我国发病率较高的一种病毒性肝炎，病情可由肝纤维化进展为肝硬化[6]。肝纤维化是影响乙型肝炎疾病进展的基本病理过程，是CHB向肝硬化、肝癌等发展的重要环节[7，8]。因此，及时有效地判断CHB患者药物治疗后肝纤维化程度是临床监测药物疗效及肝病进展的关键[9-11]。目前，肝穿刺组织病理学检查为判断肝纤维化程度的“金标准”，但若反复穿刺会对机体造成一定的创伤。近年来研究表明[12，13]血清 HA、PⅢP、LN 和 CⅣ水平能够较为准确地反映肝纤维化程度，已被临床逐渐应用于肝纤维化的诊断。复方鳖甲软肝片为一种新型的中药制剂，主要由鳖甲、赤芍和黄芪等中药组成，具有软坚散结、化瘀解毒的功效。该复方制剂能够软化肝脏内的纤维组织，并促进胶原分解，起到改善肝纤维化的作用[14]。国内临床研究[15，16]发现，应用复方鳖甲软肝片联合核苷类抗病毒药物治疗CHB患者不仅能抑制HBV复制，还能改善CHB患者血清肝纤维化指标，疗效明显，证实该药确有抗肝纤维化功能，将其与抗病毒药物联合应用于CHB及其乙型肝炎肝硬化患者的治疗，对阻止疾病进展具有重要的作用。本文从肝功能、血清肝纤维化指标和肝脏硬度方面观察了本联合治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效，经12个月的随访，分析讨论了本组肝硬化患者的疾病转归情况。

本研究结果显示，经过12个月的治疗，联合用药组患者肝功能指标和CTP评分均明显优于对照组，提示抗病毒药物联合保肝药物治疗效果更好，能够有效改善患者肝功能。国内研究[17]指出，临床可以通过监测肝病患者血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平，观察患者肝纤维化程度及治疗效果。另有研究[18]表明，应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗后患者肝功能及血清肝纤维化指标均有所改善。本研究结果也证实了在治疗12个月时观察组血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平显著低于对照组，肝功能明显改善，提示联合用药能阻止肝硬化病情进展，延缓肝功能恶化及其并发症的发生。原因可能为ETV本就具有强效的抑制HBV DNA复制的作用[19]。在此基础上加用了复方鳖甲软肝片，能够阻止肝纤维化的进展，从而起到抗肝纤维化及改善肝硬化患者肝功能的作用[20]。本研究所用药物均未出现严重的不良反应。随访结果显示，观察组患者经常出现的腹水、肝性脑病和消化道出血发生率减少，无肝癌发生，而这些情况显著优于对照组。对照组死亡3例，还有一些发生了肝癌，由于病例数少，两组患者家庭背景资料也未进行严格的对比，其原因尚待分析，但资料说明联合用药能够改善肝脏疾病的结局，并能保证用药的安全性。

综上所述，联合用药治疗的疗效显著优于单纯使用抗病毒药物，且用药安全，临床可选择联合用药以阻止乙型肝炎肝硬化患者病情进展。使用Fibroscan动态监测LSM变化，不仅能及时了解药物疗效，还能帮助医生判断肝硬化的病情进展，为临床决策治疗方案提供参考依据。