“PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”5年随访结果看左心耳封堵所面临的质疑与挑战

2018-11-09江立生何奔

中国介入心脏病学杂志 2018年10期

江立生何奔

左心耳封堵自2001年开始临床应用至今已走过17个年头，虽然该项技术在国内外获得了快速发展，但仍然受到不少的质疑、甚至挑战。经过梳理发现，这些质疑与挑战主要集中在“理论上是否站得住脚”“技术上是否可行”和“远期效果如何”三个方面，笔者针对这三方面的质疑与挑战，根据公开发表的临床研究数据，尤其是新近合并发布的“PROTECT AF研究”和”PREVAIL研究” 的5年随访结果［1］谈谈笔者的看法。

1 左心耳封堵预防心房颤动血栓理论上是否站得住脚？

1.1 心房颤动引发血栓的机制

心房颤动者左心房内皮容易受损，血小板激活和凝血亢进，同时由于心房失去有效的规律收缩与舒张，左心房增大和左心室射血分数降低等因素致使左心房内血流变得缓慢、淤滞，容易形成湍流和血栓［2-4］（图1）。该机制不仅可以解释心房颤动患者容易发生缺血性卒中和其他系统性血栓事件的原因，同时也是心房颤动抗凝治疗的重要理论基础。

1.2 左心耳是心房颤动血栓形成的主要部位

左心耳系胚胎起源，是向左心房前侧壁下缘延伸、靠近二尖瓣的盲端结构，这种结构极易导致左心房内缓慢、淤滞的血流或形成的小血栓进入左心耳。此外，随着心房颤动持续时间的延长，左心耳容量和表面积增大，梳状肌绝对和相对量减少，左心耳收缩和舒张功能比值（E/e’）受损，排空速度显著减慢，导致进入左心耳内淤滞的血流或小血栓不易排出，日积月累就会形成大块血栓。

左心耳是心房颤动血栓形成的主要部位，研究显示：心房颤动患者中15%在左心耳内探测到血栓［5］；非瓣膜性心房颤动患者左心房内血栓90%以上位于左心耳，瓣膜性心房颤动约有60%位于左心耳［6-8］。

左心耳是心房颤动血栓形成的主要部位，是心房颤动引起缺血性卒中和其他系统性血栓事件的主要源头所在。这正是左心耳封堵预防心房颤动相关性卒中和其他系统性血栓事件的理论基础。

2 左心耳封堵操作复杂，技术上是否可行？

图1 心房颤动血栓形成的机制［4］

左心耳封堵技术并不十分复杂，以美国波科公司Watchman封堵器置入为例，规范的操作应至少包括以下步骤：（1）静息麻醉；（2）经食管超声心动图和X线引导下进行房间隔穿刺；（3）左心耳造影；（4）封堵器预释放以及预释放后经食管超声心动图评价封堵效果；（5）牵拉试验，根据“PASS”原则决定是否完全释放封堵器；（6）完全释放后经食管超声心动图评价。然而，任何技术从开始临床应用到发展和成熟均需要一个过程，左心耳封堵也毫不例外。在左心耳封堵临床应用早期，由于许多研究者或术者都缺乏左心耳封堵的技术和经验，其成功率较低、并发症发生率较高，技术上受到质疑也不足为怪。在左心耳封堵的早期临床研究——PROTECT AF研究［9］（2005年至2009年）中，手术成功率仅为90.9%，而7 d围术期的主要不良事件发生率则高达8.4%。然而，随着手术经验的积累，技术的成熟和操作的规范化，手术成功率显著提高，围术期主要并发症发生率大幅降低，到2010年至2014年开展的PREVAIL研究［10］中，手术成功率提高到95.1%，7 d围术期主要不良事件发生率则大幅降低到4.2%，到2016年发布的EWOLUTION多中心注册研究中手术成功率更是提高到98.5%，而围术期主要不良事件发生率则降低到2.7%［11］（图2～3）。笔者认为，上述数据足以提示左心耳封堵技术并不复杂，手术成功率高，围术期并发症发生率较低，技术上安全可行。

3 左心耳封堵对心房颤动血栓事件和卒中预防的远期效果如何？

尽管2009年发表的PROTECT AF研究［9］和2014年发表的PREVAIL研究［10］两个前瞻性、随机化、对照研究的1～2年随访结果回答了左心耳封堵在预防卒中和其他系统性血栓事件方面不劣于华法林，但由于随访时间不够长，许多学者对其长期疗效仍然表示质疑。最近陆续发布的PROTECT AF研究和PREVAIL研究的长期随访结果为我们提供了答案。

图2 不同研究中左心耳封堵手术成功率

图3 不同研究中左心耳封堵7 d围术期严重不良事件发生率

2014年，美国JAMA杂志上公布的“PROTECT AF研究”3.8年的随访结果［12］，不仅再次证实左心耳封堵在预防卒中、系统性血栓事件、心血管死亡和其他不明原因死亡的复合终点事件发生率上不劣于华法林（2.3% 比 3.8%），而且统计学上还达到了优效性标准，在心血管病死亡、不明原因死亡和全因死亡方面也优于华法林。

2017年12月19日，我们期待已久的左心耳封堵的长期随访结果在美国JACC杂志上发表，该研究联合分析了PROTECT AF研究［9］和PREVAIL研究［10］两个随机化试验的5年随访数据［1］，研究结果对左心耳封堵替代抗凝治疗进一步提供了有说服力的证据。该研究中，来自PROTECT AF研究的5年随访结果显示，按每100例患者/年发生率计算，左心耳封堵组在卒中、系统性血栓、心血管病死亡的复合终点事件发生率上明显低于华法林组（2.44% 比3.66%，P=0.04）；在全因卒中（1.46% 比2.15%，P=0.23）和缺血性卒中（1.35% 比1.07%，P=0.49）发生率上仍然不劣于华法林组；在出血性卒中（0.16% 比 1.06%，P=0.005）、心血管病死亡和不明原因死亡（1.03% 比2.32%，P=0.009）上明显优于华法林组［1］。然而，由于来自PREVAIL研究的华法林对照组样本量很小，仅有138例，按每100例患者/年发生率计算，该组缺血性卒中发生率仅为0.73%［1］，明显低于RELY研究［13］、ROCKET-AF 研究［14］、ARISTOTLE 研究［15］、ENGAG-AF 研究［16］和 PROTECT AF 研究［9］中所报道的缺血性卒中发生率（1.05%～1.63%），因此，在其5年随访结果中，左心耳封堵组与华法林组相比在卒中、系统性血栓栓塞、心血管病死亡及不明原因死亡的复合终点事件发生率上没有达到非劣效性标准（3.65% 比2.94%，P=0.47）；尽管如此，左心耳封堵术后缺血性卒中和系统性血栓事件发生率则达到了非劣效性标准［1］（表1）。此外，该联合研究还把PROTECT AF研究和PREVAIL研究两个RCT试验的5年随访结果合并起来进行了Meta分析（包括1114 例患者，4343 例患者/年），结果发现，按每100例患者/年发生率计算，左心耳封堵组在卒中、系统性血栓、心血管病死亡的复合终点事件（2.8% 比 3.4%，P=0.27），以及全因卒中和系统性血栓事件（1.7% 比1.8%，P=0.87）发生率上仍然不劣于华法林组，而且在出血性卒中（0.17% 比 0.87%， P=0.0022）、致残、致死性卒中（0.44% 比 1.0%，P=0.03）、心血管病死亡和不明原因死亡（1.3% 比 2.2%， P=0.027）、全因死亡（3.6%比 4.9%， P=0.035）和封堵术后主要出血事件（1.7% 比3.6%， P=0.0003）方面均优于华法林（表2）。且左心耳封堵组与华法林组相比，出血性卒中减少了80%，致残、致死性卒中减少了55%，心血管病死亡减少了41%，全因死亡减少了27%，死亡获益80%来源于左心耳封堵组出血性卒中的降低。由于左心耳封堵组患者避免了长期口服抗凝药物，该组患者在封堵术后发生非程序相关性出血事件比华法林组减少了52%［1］。有趣的是，该研究亚组分析还发现， CHADS2评分≤3分，CHA2DS2-VASc评分≤4分，HAS-BLED评分＞2分时，左心耳封堵组在主要终点事件上似乎表现出某种优于华法林的趋势，尽管这一趋势差异无统计学意义［1］（图 4）。

总之，PROTECT AF研究［9］和PREVAIL 研究［10］两个RCT试验合并的随访5年结果［1］显示，左心耳封堵组在卒中、系统性血栓、心血管病死亡的复合终点事件发生率上不劣于甚至优于华法林组；在降低心血管病死亡、不明原因死亡、致残、致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件发生率上明显优于华法林。然而，上述研究是针对美国波科公司Watchman封堵器展开的，研究结论不一定能扩展到其他类型封堵器。

笔者认为，左心耳封堵作为心房颤动综合治疗的重要补充，不仅理论科学、技术可行，而且远期效果确切。然而，左心耳封堵在中国起步较晚，2014年才被中国食品药品监督管理局批准用于临床，目前能够独立开展该项技术的医院还不多，仍然需要不断地积累经验和规范化操作。更重要的是，我们还要开展自己的临床研究，用我们中国人自己的数据对左心耳封堵这一前沿技术进行科学评价。