GLOBAL LEADERS研究解读

龚艳君 霍勇

抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后药物治疗的基石。目前各国颁布了相关的指南或共识指导PCI术后的抗血小板治疗［1-2］，但临床实践中仍有部分患者发生缺血或者出血事件。制定更合适的抗血小板治疗方案是心血管学科一直关注的问题。GLOBAL LEADERS研究［3］旨在探索该问题，研究结果在2018年8月欧洲心脏病学会（ESC）年会公布，同期在《LANCET》杂志发表。本文就该研究进行简单介绍及相关解读。

1 GLOBAL LEADERS研究背景介绍

冠状动脉药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）置入后理想的双联抗血小板治疗疗程并不明确。在GLOBAL LEADERS研究设计之初，2014年ESC/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心肌血运重建指南［4］推荐急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者在DES置入后双联抗血小板治疗至少12个月，稳定性冠心病患者在DES置入后至少6个月；而2011年美国心脏病学会基金会（American College of Cardiology Foundation， ACCF）/美 国 心脏协会（American Heart Association，AHA） /美国心血管造影和介入学会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）PCI指南［5］推荐，不管是ACS还是稳定性冠心病患者在DES置入后双联抗血小板治疗均需至少12个月。但ACS患者双联抗血小板治疗至少12个月的临床证据并不充分。一些随机对照试验结果提示，ACS患者双联抗血小板治疗时间从6个月延长至12个月， 明显增加出血风险，从而削弱了其抗缺血的作用［6-8］。

自1998年氯吡格雷上市以来，双联抗血小板治疗主要方案是阿司匹林联合氯吡格雷。但氯吡格雷由于其本身药物特性，存在起效慢及反应不一致现象［9-10］。而强效的P2Y12抑制剂替格瑞洛起效快，药物作用确切，与氯吡格雷相比可以更好地保护行PCI的ACS患者降低缺血事件的发生率，但增加自发性出血风险［11-12］。

在GLOBAL LEADERS研究设计之初，替格瑞洛尚未在稳定性冠心病行择期PCI的患者中应用，也未作为单联抗血小板药物使用。阿司匹林通过抑制环氧化酶1减少血栓素A2的产生，起到抑制血小板聚集的作用，作为一种被最广泛使用的抗血小板药物，其在心血管疾病预防中的地位一直很高，不管是单联还是双联抗血小板治疗，都离不开阿司匹林。但随着研究的深入，研究者们逐渐发现阿司匹林的作用是有限的，尤其在一级预防领域，部分人群的获益和风险相互抵销后，净获益并不显著［13］。而先前关于阿司匹林联合P2Y12抑制剂用于PCI术后的研究大部分联合的是弱效P2Y12抑制剂。随着强效P2Y12抑制剂的出现，有研究者发现强效P2Y12抑制剂对血栓素A2通路同时存在一定抑制作用，而且在已经使用强效P2Y12抑制剂时，加用阿司匹林并不额外增加对血小板的抑制作用（不管是腺苷二磷酸还是血栓素A2通路）［14］。基于上述血小板功能学的研究，设想替格瑞洛单药抗血小板治疗与替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗相比有可能既保持了其抗缺血的有效性又提高了安全性［15］。所以，GLOBAL LEADERS研究设计对ACS和稳定性冠心病患者行PCI术后将双联抗血小板治疗时间压缩至1个月，之后一直用替格瑞洛单药抗血小板治疗至术后24个月，与首先进行12个月双联抗血小板治疗（阿司匹林加一种P2Y12抑制剂）后再给予阿司匹林单药抗血小板治疗至术后24个月的方案进行比较。

2 GLOBAL LEADERS研究方案介绍［16］

GLOBAL LEADERS研究是一项大型多国家（欧洲、亚洲多国及巴西、澳大利亚、加拿大共18个国家）、多中心（130个中心）、开放标签、优效性随机临床试验。入选标准主要包括：年龄≥18岁、有PCI适应证、1支或多支冠状动脉原位或桥血管狭窄≥50%及参考血管直径≥2.25 mm。排除标准主要包括：对阿司匹林、P2Y12抑制剂、比伐芦定、不锈钢或biolimus洗脱生物可降解聚合物涂层支架不耐受者，已知服用强效CYP3A4抑制剂者，PCI术前24 h内进行了溶栓治疗患者，严重肝损伤患者，计划在此次PCI术后12个月内行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）患者，计划在PCI术后12个月内行外科手术患者（排除围术期可继续双联抗血小板治疗），需口服抗凝药物治疗患者，此次为已知支架内血栓形成行PCI患者，有活动出血者；30 d内缺血性或未知原因的卒中患者，已知颅内出血病史患者。根据入选中心和临床表现（稳定性冠心病或ACS）分层1 ∶ 1网络随机分组（图1）。该研究主要有效性终点为24个月全因死亡或非致死性新发Q波心肌梗死的复合终点。主要安全性终点为出血学术研究会（BARC）定义3级或5级出血。其他终点包括：研究报告的非致死性卒中、心肌梗死、冠状动脉血运重建及确定的支架内血栓形成。

图1 GLOBAL LEADERS研究流程图

3 GLOBAL LEADERS研究结果介绍［3］

GLOBAL LEADERS研究于2013年6月至2015年11月共成功入选15 968例患者，试验组7980例，对照组7988例。其中稳定性冠心病占53.2%，ACS占46.8%。研究结果按照意向性治疗分析集进行统计分析（表1）。结果显示，24个月在主要终点及次要终点方面，试验组与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），也就是说该研究未证实试验组的抗血小板治疗方案优于目前的传统治疗方案。按照疾病类型（ACS和稳定性冠心病）、年龄（75岁为界）、糖尿病（是/否）、区域（西欧、东欧、其他地区）等进行亚组分析，结果相似。12个月结果分析显示，试验组主要终点（全因死亡或新发Q波心肌梗死）发生率为1.95%低于对照组的2.47%，风险比为0.79（0.64～0.98），差异有统计学意义（P=0.028），但两组患者在出血方面的差异无统计学意义。

4 GLOBAL LEADERS研究局限性

GLOBAL LEADERS研究是至今最大的比较1个月双联抗血小板治疗后替格瑞洛继续单联抗血小板治疗23个月与常规12个月双联抗血小板治疗后再阿司匹林单联抗血小板治疗12个月的疗效的随机试验。但该研究仍存在一定局限性：（1）该研究是开放标签研究，患者知道自己服用的药物种类，可能会导致依从性不佳的问题。在实际依从性方面，试验组24个月依从性仅为78%，而对照组为93%。究其原因，试验组患者中替格瑞洛导致呼吸困难是依从性差的原因之一，而患者对阿司匹林根深蒂固的认可，是试验组患者依从性差的另一个原因。（2）研究主要结果是按照意向性治疗分析集进行统计分析的，但由于多种原因试验组患者用药依从性在3个月为86%，12个月为82%，24个月低至78%。也就是说近1/5的试验组患者并未按照方案服药，但这部分患者在统计分析时仍然归为试验组，对解读研究结果会产生一定偏差。（3）该研究中涉及的终点事件，未设立独立的临床事件判定委员会，均为研究者报告结果。死亡设定为硬终点，只要报告即为确定；心电图均经过中心实验室判定，确定Q波心肌梗死。其他事件均为研究者自行报告，虽然有7次的实地监察，但仅有20%报告的事件是溯源核实的。（4）该研究为了减少干扰因素，规定了支架使用的种类和PCI术中的抗凝方案。这种研究设计在结果分析时具有一定优势，但是同时也限制了其推广的普遍性。（5）该研究在设计之初计算样本量时，参考了LEADERS研究［17］，按照预计5%的主要终点事件发生率进行了相应计算，得出此次试验的样本量。但实际研究结果中，试验组的主要终点发生率仅3.81%，所以该样本量无法得出阳性优效性结果，如果扩大样本量，可能差异会更加明显。

表1 两组患者24个月主要终点及次要终点发生情况比较［例（%）］

5 GLOBAL LEADERS研究结果对目前临床实践的意义

该研究虽未达到既定的24个月优效性结果，但至少证实了替格瑞洛单药抗血小板治疗的有效性和安全性。12个月结果虽然不是既定的主要观察时间结点，但却更具有临床实际意义。其结果提示，患者PCI术后相对事件最高发的第1年，1个月双联抗血小板治疗后替格瑞洛单联抗血小板治疗至12个月优于目前临床传统的双联抗血小板治疗12个月方案。在目前相关指南未更新的情况下，对于出血风险相对较高的行PCI术后的ACS患者，可以在1个月双联抗血小板治疗后改成替格瑞洛单联抗血小板治疗。12个月后替格瑞洛单联抗血小板治疗方案目前未被证实优于阿司匹林单联抗血小板治疗，而且从我国国情出发，由于替格瑞洛的费用明显高于阿司匹林，目前并不适合推广12个月后的替格瑞洛使用方案。

6 GLOBAL LEADERS研究的延伸意义

GLOBAL LEADERS研究使ACS或稳定性冠心病患者PCI后传统双联抗血小板治疗方案（阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂）受到挑战，目前有多个研究团队正在进行P2Y12抑制剂单药治疗的多中心随机对照研究，这些研究均将双联抗血小板治疗的时间缩短至1～3个月，如STOPDAPT研究（临床试验注册号：NCT02619760）、TWILIGHT研究（临床试验注册号：NCT02270242）、TICO研究（临床试验注册号：NCT02494895）、SMART-CHOICE研究（临床试验注册号：NCT02079194）。虽然GLOBAL LEADERS研究不是一个阳性结果，但这是一个很有意义的探索过程，有其不可估量的延伸意义，新的优化抗血栓治疗方案值得进一步研究。（1）一个更佳的抗栓治疗方案应该是强效抗缺血的同时安全性良好，如果强效的单药既能降低出血风险，又不削弱抗缺血效力，则不失为一个好的治疗策略。（2）替格瑞洛或者普拉格雷等强效P2Y12抑制剂单药抗血小板治疗是一个研究方向，但研究其对不同人群（尤其东亚人群）的合适剂量，具有很高的临床价值。（3）如果以强效P2Y12抑制剂为PCI术后抗栓治疗的基石，双联抗血小板治疗时间1个月、3个月或者几个月为更佳，是值得探讨的。（4）为了避免冠心病患者血栓事件的发生，除了抗血小板治疗外，抗凝治疗也是值得研究的另一途径。COMPASS研究［18］提示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗可改善患者的预后，降低缺血事件发生率和死亡率，具有良好的临床净获益。（5）冠心病患者是否发生缺血或者出血事件，虽然不能完全预测，但仍有一些指标或者模型可以实现相应的危险分层。根据风险程度不同制定不同的治疗方案，这种分层治疗的有效性和安全性更值得研究。

总之，GLOBAL LEADERS研究是一个具有实际临床意义的研究，对现行抗血小板治疗策略产生一定影响，阿司匹林的基石地位受到一定的挑战。期待开展更多相关的抗栓治疗研究，为广大PCI术后患者探索更佳的抗栓策略。