多中心多学科团队疑难病例讨论(第2例)

1 病例报告

1.1初次入院病史报告(感染病科陈英虎) 男，2015年2月9日出生。以“发热12 d”为主诉至浙江大学医学院附属儿童医院(我院)就诊。

现病史：12 d前(2017-7-1)开始发热，每天有2～3次体温高峰，家属自行予退热药处理，病情未改善。8 d前至当地医院诊断“上呼吸道感染”，门诊治疗4 d(药物不详)体温未退，遂收住院，予阿莫西林克拉维酸钾和更昔洛韦输液4 d，病情未改善。2017-7-13至浙江大学医学院附属儿童医院(我院)就诊，血常规：WBC 2.71×109·L-1，L 0.61，N 0.28，Hb 101 g·L-1，PLT 170×109·L-1，CRP 6 mg·L-1，以“发热待查，粒细胞减少症”收住我院。

入院查体：T 36.7℃，P 122·min-1，R 28·min-1，BP 103/49 mmHg。神志清楚，精神可，呼吸平稳，颈部数枚蚕豆大小淋巴结，咽红，扁桃体Ⅰ°肿大，心肺听诊未及异常；腹软，肝肋下2.5 cm，脾刚触及，全身可见散在红色皮疹，颜面部为主，卡疤不红。连续行不同标本的EB病毒检测，结果见表1。

表1 EB病毒DNA检查结果

EBV抗体五项检测：EBNA-IgG 1.45(0～1.1)U·mL-1，EBVCA-IgG 166.59(0～22)U·mL-1，余阴性；MP+CP+LG抗体：CP-IgM 1.528，余阴性；TORCH：CMV-IgG 3.17，IgM 1.00，余阴性；血T-spot、肥达氏反应及ASO均阴性。脑脊液：肠道病毒、HSV-2核酸检测阴性；血、骨髓、脑脊液培养阴性。

抗中性粒细胞核抗体和抗核抗体20项(2017-7-17)均阴性。ALT 17～116 U·L-1，AST 39～127 U·L-1，LDH 329～1 174 U·L-1；ESR 20～68 mm·h-1。血清铁蛋白108～529.2 ng·mL-1。脑脊液常规和生化未见异常。T、B、NK细胞检测：CD3-CD16+CD56+3.45%(偏低)，1周后复查正常，CD19、CD3、CD4、CD8及CD4/CD8检测2次均正常。细胞因子检测：IFN-γ 29.1～396.5(1.6～17.3) pg·mL-1，IL-6 29.3～107 (1.7～16.6) pg·mL-1，IL-10 17.8～20(2.6～4.9) pg·mL-1，IL-2、IL-4和TNF均在正常范围。

X线胸片、ECG、心超未见异常；腹部B超：肝肿大，脾外形饱满，脾门处多枚淋巴结；浅表B超：双侧颈部多发淋巴结肿大(右侧较大者2.5 cm×1.3 cm，左侧较大者1.4 cm×0.8 cm)。头颅MR示左侧额叶深部白质斑片状异常信号。

诊断：EB病毒感染，EB病毒脑炎，鼻窦炎。

诊断依据：①临床特征：持续发热，肝、脾淋巴结肿大。②血清EBV持续高拷贝数阳性，EB抗体谱提示再激活感染。③B系无明显降低，NK细胞为一过性降低，CD4/CD8正常。④肝功能轻中度损害，WBC低，IFN-γ升高，脑脊液常规和生化未见异常。⑤头颅MR示左侧额叶深部白质斑片状异常信号，鼻窦炎。⑥骨髓、肝、脾、淋巴结、网状内皮系统、颅脑受累。

入我院后静注丙种球蛋白10 g，更昔洛韦抗感染、复方甘草酸苷等治疗，体温仍反复；骨髓穿刺后静滴甲强龙(7-20～24, 7-29～8-4)，入我院后第9 d(7-21)患儿体温好转，第12 d(7-24)肝酶正常，第13 d(7-25)起体温复升，第17 d(7-29)起体温正常，嘱口服醋酸泼尼松片10 mg,每日1次带药回家(8-5)。

第一次出院后随访：家属未遵口服醋酸泼尼松片医嘱。4次(8-11～9-26)血清EBV DNA：2.07×104，9.29×102，1.41×103，4.97×104；EBV抗体五项(8-14)：EBNA-IgG 2.67，EB VCA-IgG 108.67，余阴性；GPT 52～137 U·L-1，IFN-γ(8-14) 65.9 pg·mL-1，B超：肝肋下1.5 cm，脾外形饱满，左侧颈淋巴结1.6 cm×0.6 cm，右侧 2.3 cm×1 cm。随访期间肝酶增高时予复方甘草酸苷。

1.2第二次入院病史报告 患儿以“发热、腹痛6 d”为主诉来我院就诊。

现病史：患儿6 d前(9-21)出现发热、腹痛，为中上腹阵发性痛，可自行缓解，不吐，未予诊治，腹痛无好转。我院门诊查血常规和血气正常，CRP 17 mg·L-1，ALT 52 U·L-1，腹部B超示肝脏大小、形态正常，胰头占位，肝内胰管稍扩张，胰头部探及2.5 cm×2.2 cm×2.3 cm低回声包块，胰头部受压；颈部淋巴结B超示左侧1.6 cm×0.6 cm；右侧1.9 cm×1.0 cm。以“EB病毒感染，胰头占位”收住我院。

入院查体：精神软，呼吸平稳，咽充血，扁桃体Ⅰ°肿大，心肺听诊未见异常，腹平软，无压痛反跳痛，肝、脾未及肿大。

EBV抗体 (9-28): EBNA-IgG 1.71，EB VCA-IgG 100.76。血清EBV DNA1.86×104(9-27) ，3.86×104(10-6)， 10-31转阴；γ-GT 58～342 U·L-1，淀粉酶78.8～200.2(28～100) U·L-1，脂肪酶66.7～207.5(13～60) U·L-1。

腹部CT(9-27)示左侧盆腔内炎性包块可能，胰腺丰满，胰头偏大、密度欠均匀。B超(9-30)示左下腹局部肠管壁增厚，周围炎症性改变，后腹膜淋巴结肿大。中上腹增强CT(10-4)示胰头部占位，胰母细胞瘤可能，伴肝内外胆管、胰管轻度扩张。MRCP(10-6)：胰头部占位，胰腺肿瘤-胰母细胞瘤可能，伴肝内外胆管、胰管轻度扩张(图1)。

手术相关情况汇报(肿瘤外科王金湖) 术前诊断：①胰头部占位胰母细胞瘤？②急性胰腺炎。术中所见：①胰头部实质性占位，3 cm×3 cm×2.5 cm，质地坚硬，与正常胰腺组织边界不清；②胰腺颈部及体尾部质地相对正常，但其质地较正常胰腺组织明显偏硬；③自胰腺颈部(肿块与相对正常胰腺组织交界处)离断胰腺，断面见明显扩张的胰管；④胆总管被占位部分包绕，近端扩张明显。保留十二指肠胰头占位切除+胆总管原位端端吻合+胰腺空肠Roux-Y吻合术。术后1周左右患儿并发胰腺假性囊肿，经B超及MR明确，应用肠外、肠内营养综合支持治疗，2周后囊肿吸收，患儿各项指标恢复良好出院。

图1MRCP图像

注 A：胰头钩突部占位, B：胆管、胰管轻微扩张，未见胰腺分裂征象

病理学报告(病理科汤宏峰) 胰头部分切除标本，切面多为灰红质软，局部呈灰白色，质地中等。胆总管管壁增厚灰白色。肝门淋巴结、肠系膜上淋巴结和胰头淋巴结灰白色质地中等。镜下特征：局部胰腺腺泡萎缩，闰管增多，间质纤维组织增生，较多淋巴细胞、组织细胞集聚及少量中性粒细胞浸润，小区胰腺坏死，未见闭锁性静脉炎、粒细胞性上皮病变，也未见胰母细胞瘤、实性假乳头状肿瘤等肿瘤性病变。胆总管淤血，散在炎细胞浸润，纤维组织及局部神经纤维增生。淋巴结结构均存在，呈反应性增生改变。免疫组化：CD68阳性，AFP阴性，IgG4阴性。分子杂交：EBER阴性(胰腺),EBER极个别细胞阳性(淋巴结) 。病理诊断：①胰腺炎症性病变：符合胰腺炎(EBER阴性)。

图2胰腺和周围淋巴结活检结果

注 A：胰腺坏死；B：胰腺EBER阴性；C：淋巴结内个别细胞EBER阳性

②淋巴结反应性增生(个别淋巴细胞伴轻度EBV感染)。

第二次住院治疗及转归(陈英虎) 诊断：①慢性活动性EBV感染(CAEBV)，②急性胰腺炎，③胰头占位。入院先后予罗氏芬0.9 g qd)、舒普深0.85 g bid、泰能160 mg q 8 h静滴抗感染及抗病毒等治疗，腹痛好转。术后予静脉高营养，小百肽泵注，头孢替安抗感染，止血、保肝、护胃和补液等治疗，恢复良好。

第二次出院后随访：肝酶正常或轻度升高，血清EBV DNA持续阴性；B超：胰腺术后，胆总管上段扩张；颈部淋巴结左侧1.6 cm×0.6 cm，右侧1.5 cm×1.0 cm。出院后服用小百肽1周后停用，正常饮食。

1.3第三次入院病史报告(陈英虎) 以“腹痛8 d”为主诉至我院就诊。

现病史：8 d前(2018-3-17)出现腹痛，为脐周痛，较剧烈，伴呕吐，病初每日呕吐胃内容物10余次，无胆汁，多次在本地及我院就诊，考虑“胰腺炎”，查血常规(3-20)正常。尿淀粉酶(3-22) 7 992 U·L-1，肝胆胰B超(3-20)示胰腺术后，腹腔淋巴结探及。门诊以“急性胰腺炎”收住院。

入院查体：T 37.1℃，HP 122·min-1，R 28·min-1，BP 106/63 mmHg，神志清，精神可，面色欠红润，呼吸平稳，心肺听诊未及异常，腹平软，脐周有压痛，无反跳痛，肝脾未及肿大。

实验室检查：血常规正常，超敏CRP 41 mg·L-1；血淀粉酶 924.5 U·L-1，血脂肪酶2 244.8 U·L-1；尿淀粉酶13 780 U·L-1；血清EBV-DNA阴性；抗核抗体和抗中性粒细胞核抗体均阴性。

影像学检查:MRCP(4-3)：①胰头部分缺如，胰腺体尾部偏大，信号欠均匀，周围少量渗出性改变，胰腺炎待排除；胆总管、肝内胆管、胰管稍扩张。②肝脏第IV、V段交界区片状异常信号，炎性水肿可能。心超和ECG未见异常。

诊断：复发性胰腺炎，胰头占位术后，CAEBV(静止期)

治疗及转归：予禁食、补液等对症治疗，患儿腹痛逐渐好转，血、尿淀粉酶好转，予鼻饲小百肽喂养，1周改为普通饮食。

第三次出院后随访：出院后无发热，偶有腹痛，未服用任何药物。

5-23和7-17复查血清EBV-DNA 阴性，生化、血常规正常；EBV-T DNA 115.5拷贝·mL-1，EBV-B DNA 67.5拷贝·mL-1，EBV-NK DNA 26.60拷贝·mL-1。颈部淋巴结肿大：左侧(2.0～1.89) cm×0.9 cm，右侧(1.8～2.2) cm×0.8 cm；MRCP (7-17)：术后改变，胰腺较前好转，胆管、胰管稍扩张，与前相仿。头颅MR(7-17)：左侧侧脑室体旁异常信号。

基因诊断分析(遗传与代谢科吴鼎文、张婷) 使用Agilent Exome Capture Kit进行外显子测序，产生了平均深度>100×的pair-end 的测序数据。测序的每个read为2×150 bp，共产生11.9 million read pairs。

全外显子组测序重点分析的内容包含：①国际广泛采用的急性胰腺炎和遗传性胰腺炎相关的6个基因；②经自主数据挖掘算法在PubMed文献和相关数据库中查找出的84个与急性胰腺炎和遗传性胰腺炎相关的基因；③由Invitae等检测公司整理，对临床免疫症状有重要参考价值的210 个已知与免疫相关的基因；④OMIM数据库收录的3 874个基因；⑤美国遗传学会推荐的59个临床重点观测基因。经分析未检出与“CAEBV、复发性胰腺炎”相关的明确致病性变异，其疾病的遗传学病因未明。

消化科病例分析(消化科楼金玕) 患儿第二次入院表现为发热伴腹痛，血脂肪酶超过正常值上限的3倍，同时胰腺影像学提示胰头占位、胰腺密度不均匀伴胰管和胆管扩张(CT及B超)，急性胰腺炎和胰头占位诊断明确。胰腺炎的病因首先考虑胰头占位导致的胰胆管梗阻，手术后虽然有一过性术后胰腺假性囊肿出现，但是经过积极的肠外及肠内营养治疗后，胰腺炎顺利恢复。同时由于患儿伴有发热，血清EBV-DNA多次阳性，颈部淋巴结持续肿大，结合既往有EB病毒感染病史，故还需要考虑EB病毒感染导致的胰腺炎。有文献报道EB病毒感染会导致胰腺炎，多数为急性EB病毒感染合并胰腺炎，预后转归良好。本例患儿术后胰腺病理切片EBER阴性，不支持EB病毒对胰腺的直接作用，但是也不能排除EB病毒感染后继发免疫反应对胰腺的影响。

患儿第三次入院表现为腹痛伴呕吐，血淀粉酶和脂肪酶显著增高，胰腺B超提示胰尾部渗出，需要考虑复发性胰腺炎。结合患儿第二次住院手术后病理提示有胰腺组织纤维化，需要考虑慢性胰腺炎可能。儿童慢性胰腺炎常见病因有：①先天性解剖异常(例如胰胆管合流异常、胰腺分裂、胆总管囊肿、胰管发育不良)：该患儿存在胰胆管扩张，需要考虑，但是患儿在术前的MRCP未提示胰腺分裂、胆总管囊肿等，依据不足；首次胰腺炎发作就出现胰头占位(纤维块)，从疾病发展转归考虑表现不符合；②遗传性胰腺炎：患儿经全外显子基因测序，未发现与遗传性胰腺炎相关的基因(例如：PRSS1、CFTR、SPINK1、CTSB、CASR、PSP/reg等)；③自身免疫性胰腺炎(AIP)：患儿血IgG4正常，术后标本病理IgG4阴性，未见胰管中性粒细胞浸润,未见导管上皮损害，故AIP Ⅰ型及Ⅱ型的诊断依据不足。

患儿EB病毒感染依据充分，急性胰腺炎的诊断同样明确，同时存在复发性胰腺炎，有可能发展为慢性胰腺炎，但病因不明确。患儿在短时间内出现胰头占位，病理提示纤维组织增生，不能用胰腺炎和EB病毒感染来解释。基于以上3种情况的存在，用多元论来解释？还是可以用一元论来解释？

1.4MDT讨论问题 ①CAEBV：活动期与静止期交替，全外测序未见特异基因缺陷，下一步病情会如何发展，如何防治？②复发性胰腺炎原因？病情发展和防治？③两病是独立？还是相互联系？

2 病史询问

问：患儿首次入院前当地已予“更昔洛韦”治疗，当时有无EBV感染证据？

答：据当前询问病史所知，未行EBV感染相关病原学检查。

问：患儿家族中有胰腺炎病史吗？术前MRCP检查有胰腺分裂吗？

答：无胰腺炎家族史。MRCP没有发现胰腺分裂。

问：有无夭折、流产、EB病毒感染致死的家族史？

答：没有。

问：患儿第一次入院时身高、体重？

答：身高未测，体重11 kg。现身高98 cm，体重12.2 kg。

问：第一次入院时的皮疹情况？

答：颜面部和躯干部少许红色斑丘疹。

问：淋巴结大小？有无融合？

答：双侧颈部淋巴结，边界清楚，无融合现象，大小1.5～2 cm，1年来无明显进行性增大。

问：骨髓穿刺是在激素应用前还是激素应用后做的？激素应用多久？

答：骨髓穿刺是激素应用前做的。在第一次住院期间应用过激素，之后再未使用激素。

问：只做血清EBV-DNA拷贝数检测吗？有没有做全血和单个核细胞的DNA拷贝数？

答：开始均仅做血清的EBV-DNA拷贝数，持续血清转阴9个月后，2018-7-15做T、B、NK细胞分选后细胞内EBV-DNA的拷贝数，结果均阳性，但拷贝数不高，T细胞相对较高。

问：只做患儿的全外显子测序？

答：是的。

问：患儿既往疾病史？

答：起病前患儿身体健康，生长发育良好。

3 多中心多学科讨论

3.1重庆医科大学附属儿童医院感染科许红梅(摘录) 诊断：CAEBV？EBV诱发的自身免疫性疾病？胰腺炎。

CAEBV预后差，病情反复，且难以缓解，但部分CAEBV患者也有较长时间的静止期。需继续随访加以判断。EBV能诱发自身免疫性疾病，如溶血、血小板减少等，重症会通过细胞因子风暴引起嗜血细胞综合征。胰腺炎诊断明确，有可能是EBV诱发的自身免疫引起。

排除诊断需考虑：①淋巴瘤、EBV相关淋巴细胞增殖性疾病，第二次住院手术，淋巴结活检不支持。②不符合XLP的诊断标准，该病的预后极差。③不符合自身免疫性多内分泌腺免疫缺陷病(APS)诊断标准，APS常伴有甲状腺功能减低、糖尿病等。

3.2中山大学广州市妇女儿童医疗中心感染科徐翼(摘录) 诊断：①CAEBV，②复发性胰腺炎。符合CAEBV的诊断标准，目前处于静止期，需要随访感染活动的症状和体征。符合复发性胰腺炎的标准，患儿胰腺炎2次发作。

根据既往文献报道，EBV与胰腺炎可存在关联，且并非要在胰腺组织中找到EBV才能建立联系，EBV可以通过免疫反应、细胞因子等途径引起胰腺炎。如果能排除肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等，临床诊断EBV胰腺炎成立；但第二次胰腺炎需要考虑手术的相关性。患儿 CMV IgM和IgG均阳性，需排除CMV感染引起胰腺炎。CAEBV可以引起血液系统恶性肿瘤，病理结果未提示肿瘤性疾病发生，建议全身PET-CT扫描，寻找可疑病症。

可考虑行全身免疫状态评估，如淋巴细胞亚群功能；行染色体全外显子检测，寻找免疫缺陷证据；长期随访。

3.3上海交通大学医学院附属新华医院儿科感染科章丽雅(摘录) 诊断：①CAEBV，②AIP Ⅱ型。

EBV感染可以诱发自身免疫功能紊乱，尤其在有自身免疫功能障碍的个体中更加明显，该患儿的相关免疫指标比如IL-6、IL-10、γ干扰素多次异常，淋巴组织增生。自身免疫功能紊乱可能造成EBV感染治愈困难，患儿3次住院均存在淋巴结肿大，淋巴结EBER阳性，血EBV-DNA阳性持续时间长，在激素应用后较长时间转阴。自身免疫功能紊乱可以促进AIP Ⅱ型的发病。可以是胰腺慢性炎症，首次胰腺炎以胰头占位表现，胆管、胰管扩张，IgG4正常，自身抗体阴性；儿童AIP Ⅱ型可以表现为急性胰腺炎发作，患儿第二次胰腺炎治疗顺利，随着血EBV-DNA转阴，胰腺自身免疫炎症反应减轻。

进一步完善自身免疫功能障碍检测，基因测序、免疫细胞功能检查、免疫分子检测等。

3.4中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科马明圣(摘录) 诊断：①EBV感染，②胰腺炎。

患儿第一次住院有EBV感染的证据，但不支持近期感染(EBNA 阳性)，EBV感染引起全身炎性反应，糖皮质激素治疗有效。患儿有如下特征：①传染性单核细胞增生样表现，但不是持续的或反复的过程；②血EBV DNA 104，对于CAEBV来说拷贝数不够高，且后期已转阴；③组织病理提示个别淋巴细胞EBER阳性；④治疗过于顺利。综上考虑，CAEBV感染诊断不明确。EBV感染与胰腺炎关系不明朗。

随访是否反复出现传染性单核细胞增生样表现，是否出现胰腺炎复发，胰腺炎如果再次复发血EBV-DNA是否阳性。

3.5中南大学湘雅二医院儿科肾脏科张星星(摘录) 诊断①CAEBV，②复发性胰腺炎，③免疫缺陷病？

CAEBV感染诊断依据充分，患儿胰腺炎考虑由感染因素和AIP Ⅰ型(IgG4相关)共同作用有关，有文献表明EBV感染与IgG4-RD存在关系，因此怀疑患儿存在免疫缺陷病可能，由此导致IgG4-RD和CAEBV感染。

进一步处理应完善免疫球蛋白，补体、临床全外显子测序，准备干细胞移植治疗。

3.6复旦大学附属儿科医院免疫科孙金峤(摘录) 诊断：①CAEBV，②复发性胰腺炎。

决定EBV感染预后的关键因素是机体的免疫功能，患儿EBV感染明确，CD8+T细胞增殖异常，IgM下降，提示存在免疫缺陷。除免疫异常外，患儿有持续炎症性表现(发热、CRP增高)，以及肝脾大、淋巴结增殖、血液学改变等临床警示症状，提示EBV慢性活动。

患儿全外显子测序CARD11基因杂合突变，该基因和EB病毒感染相关，与淋巴瘤相关，需要关注CARD11基因。

EBV感染可以通过自身免疫的机制导致胰腺炎，这种情况受累组织中找不到EBV也是可以的。

下一步应开展父母基因验证和更深入的免疫功能评估，包括精细淋巴细胞亚群、T细胞增殖实验、疫苗的抗体反应、NF-κB信号通路。

3.7南京医科大学附属儿童医院血液科方拥军(摘录) 诊断：①EBV相关的淋巴增殖性疾病，②胰腺炎。

患儿EBV感染缓解时间长，反复发作后EBV DNA转阴，胰腺病理EBER阴性，淋巴结个别细胞EBER(+)，不太符合CAEBV。EBV感染引起的淋巴增殖性疾病不能排除，建议颈部淋巴结再次活检协助诊断。还建议尽可能肝脏穿刺。反复EB感染引起肝内炎症反应，导致胆道系统受累，引起胆胰系统受累，最终导致胰腺炎。虽然胰腺头部已经切除，但还是不能解决腹痛问题已能验证这一假说。胰腺炎可以用EB病毒感染解释；术后病理并不支持自身免疫性胰腺炎、高IGG4综合征。

3.8中国医科大学附属盛京医院儿科消化毛志芹(摘录) 诊断：①CAEBV，②慢性复发性胰腺炎。

CAEBV诊断成立，依据：①IM样症状(发热、淋巴结肿大和肝脾肿大)持续或反复发作3个月以上；②EBV感染及引起组织病理损害的证据，血清EBV抗体滴度异常增高，受累组织和(或)外周血有高EBV载量；③排除目前已知自身免疫性疾病(年龄小，影像学改变密度欠均匀，病理未见IgG4相关自身免疫性疾病证据、未见淋巴细胞及浆细胞浸润、未见粒细胞性上皮损伤及导管破坏，不符合AIP，排除肿瘤性疾病(肿瘤标志物均正常、胰腺病理未见淋巴组织肿瘤、胰母细胞瘤、实性假乳头状肿瘤及神经内分泌肿瘤证据)，排除免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现。胰腺占位(炎症)考虑为EBV感染相关胰腺损害，不是EBV的直接损伤，考虑为炎症介质的间接损伤。

平素如无腹痛及腹胀，适当进食普通食物，后期胰腺功能减低，可口服胰酶提高生活质量。

3.9上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心消化科邓朝晖(摘录) 诊断：①CAEBV感染，②复发性胰腺炎，③胰头部炎性假瘤。

EBV感染与急性胰腺炎有关，常规EBV感染后胰腺炎症状轻，预后好，不应反复发作。炎性假瘤与EBV感染无相关性结论，可将胰腺病理切片作二代测序进一步证实。患儿炎性假瘤形成可能存在胰腺分裂或胰管发育畸形，EBV感染后引起胰头胰腺炎性假瘤。患儿胰腺炎反复发作，存在慢性胰腺炎可能。需随访胰腺炎发作情况，随访胆胰MRCP及基因检测证实。

患儿年龄小，考虑生活质量不建议胰腺全切。因术前术后MRCP提示胰管有扩张，随访胰腺炎发作情况以及MRCP，可小肠镜下放胰管支架。

3.10华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科神经内科徐三清(摘录) 诊断：①EBV感染(CAEBV？)，②复发性胰腺炎，③胰头肿物切除后。

EBV感染引起胰腺炎少见，原发EBV感染引起胰腺炎以腹痛最常见，经支持对症治疗预后良好，极少复发。有文献提示CAEBV感染可以引起自身免疫性疾病，患儿相关自身免疫抗体检测阴性，后期血液EBV DNA转阴性，EBV感染与胰腺炎相关性不强。

应长期随访症状、体征，包括淋巴结、肝、脾、胰腺；复查病原，如血EBV-VCA、NA抗体和EB DNA；复查自身免疫和/或肿瘤标志物；淋巴结活检复查病理。CAEBV预后不佳，需做化疗或干细胞移植的准备。

3.11南京医科大学附属儿童医院普外科李涛(摘录) 诊断：① CAEBV，②AIP(IgG4相关)

CAEBV 可以出现胰腺受累的表现。IgG4-RD是一种多器官受累的慢性炎症伴纤维硬化性疾病，最常受累器官是淋巴结、颌下腺、泪腺及胰腺。IgG4相关AIP的临床特征包括轻度急性复发性胰腺炎，大多数患者可同时伴有另一IgG4-RD病变，如淋巴结肿大，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IgG4-RD有效。穿刺活检有助于诊断，对皮质类固醇有反应亦支持该病诊断。应监测胰腺内外分泌功能，进一步病理检查，必要时激素继续治疗。

4 自由发言

孙金峤CARD11突变通常表现为B细胞扩增伴随T细胞无能、EBV慢性感染。 EBV感染可引起细胞增殖和永生化，表现为持续多克隆B淋巴细胞增多症，与B细胞扩增伴随T细胞无能的表型相似，目前CARD11缺陷选择性引起B细胞扩增和转化的具体机制尚不清楚。

张婷 对于CARD11基因，进行了较细致的分析，没有选择报告的原因主要有：①该变异所处的位置靠近蛋白的C端，远离该蛋白的卷曲螺旋结构功能域；②经自主分析算法(基于美国斯坦福医学院的临床测序经验并申请的专利)分析，提示该突变的危害性低；③多个功能预测软件均提示该变异为“良性的”(包括SIFT、MutationAssessor、MetaSVM等)；④从进化角度，该变异位置缺乏明显进化保守性，PhastCons评分为0.2，100个物种比对得分为0.4。⑤患儿仅在EBV感染急性期表现有淋巴细胞增殖、脾肿大，而第2和3次入院及随访中并未发现类似表型。⑥未检索到该变异与疾病相关的报道。综合以上情况进行分析，评估该变异为可能良性。

需要关注的是，本次检出LBR基因c.1640A>C(p.N547S)杂合变异。OMIM数据库记录LBR基因与常染色体显性遗传的雷诺氏综合征(MIM#613471)或佩尔格-休特畸形(MIM#169400)相关，携带杂合突变可能为患者。采用ACMG的评估标准认为该变异为致病。建议被检者及其父母亲行中性粒细胞形态学检查，仔细观察是否有“肾形、眼镜形或哑铃形”中性粒细胞，并进行“雷诺氏综合征”相关的家族史调查，对可疑成员进行相关医学检测与评估。检出的KCNE2基因c.G205A(p.V69M)杂合变异。OMIM数据库记录KCNE2基因与常染色体显性遗传的先天性长QT综合征6型(MIM#613693)或家族性房颤4型(MIM#611493)相关，携带杂合突变可能为患者。依据ACMG的评估标准认为该变异为“临床意义未明”。基于ClinVar数据库将其注释为“可能致病的”，可能具备潜在医学价值，值得进一步关注。建议完善“心脏病”相关的家族史调查，对可疑直系血缘亲属行动态心电图检查，必要情况下行KCNE2基因检测，这对进一步评估本次检出KCNE2基因c.G205A(p.V69M)变异的遗传学效应及科学指导后续的医疗保健是有益的。

还需要说明的是：①当前外显子组测序检测主要针对基因组的编码区，基因组结构变异(如大片段的缺失/重复、倒位、易位、重排)、动态突变、复杂重组、甲基化异常、基因调控区及深度内含子区等均不在本检测范围内。②囿于现有的知识，也许将来有更多的基因导致或关联急性胰腺炎、遗传性胰腺炎、CAEBV。因此当新的基因被发现后，这些测序数据将被重新分析，以保证与临床发现和科技最新进展紧密接轨。

陈英虎 CAEBV机制：①CD8细胞功能缺陷，不能清除EBV感染的B细胞，导致感染慢性活动；②EBV除感染B细胞外，还会感染T细胞或NK细胞，这种跨血细胞系的感染，会诱发淋巴瘤、淋巴细胞增殖性疾病。该患儿在血清中EBV-DNA转阴后，T细胞中DNA拷贝数比B细胞还要高，提示CAEBV活动期时，T细胞被EBV感染的可能性大。

毛志芹 手术时机值得探讨，为明确占位性质可以考虑先行超声引导下肿块穿刺，如明确为炎性假瘤，经激素治疗，肿块引起压迫会减轻，胰腺炎好转，也许手术可以避免。儿科专科医院基本不开展超声引导下肿块穿刺，成人医院这个检查开展比较多。

患儿目前不能诊断AIP，一般是大年龄的男性发病，患儿IgG4阴性，AIP Ⅰ型不考虑；AIP Ⅱ型可以有局部肿瘤样表现，但胰腺表现一般是均质性的，病理一般是浆细胞、中性粒细胞或胰管上皮细胞浸润，患儿胰头部肿物中间是低回声的，病理也没有证据，目前不支持AIP。

王金湖 患儿选择手术主要基于以下几点考虑：①患儿腹痛入院，经超声、增强CT、MR以及3D重建模型等确认胰头部不均质占位明确，同时伴有胆管和胰管的明显扩张，实验室检查胰脂肪酶升高，胰头部占位性并发急性胰腺炎诊断明确，即便是非肿瘤性质的占位，手术也是需要考虑的；②占位性质不明确，恶性肿瘤不能排除，结合年龄以及影像特征等，胰母细胞瘤等恶性肿瘤需要考虑(甲胎蛋白无增高不能排除胰母细胞瘤)，还有一些罕见肿瘤，如胰头部生殖细胞瘤、横纹肌肉瘤等；③根据大量的儿童恶性肿瘤随访经验，1～2个月的过程中肿瘤从超声不能检出发展至直径>5 cm的占位是完全可能的，而且肿块进展速度快要考虑恶性可能更大；④患儿占位位置特殊，常规超声引导肿块活检实施困难，而经超声内镜引导细针穿刺技术目前在全世界范围内的儿童专科医院均开展较少；⑤试验性激素治疗也有一定的临床风险，如果是肿瘤性病变，可能延误治疗，同时加重胰腺炎进展。

5 总结(浙江大学医学院附属儿童医院毛建华)

各位专家对诊断EBV感染没有意见，但是否系CAEBV有争议，因为CAEBV预后不佳，而患儿目前一般情况良好，但大部分专家同意CAEBV的诊断；复发性胰腺炎诊断成立，是否AIP尚有争论，因为胰腺活检IgG4自身抗体阴性。

患儿当初的胰腺外科手术是有指征的，包括：有腹痛等症状；实验室检查胰脂肪酶升高；影像学检查发现胰头部不均质占位明确，同时伴有胆管和胰管的明显扩张。为排除相应的恶性肿瘤，所以进行了胰腺外科手术，但术后病理未发现肿瘤细胞。

关于EBV感染与胰腺炎两者之间的联系解释：①EBV直接侵袭引起，但胰腺病理组织中没有找到证据。②有专家提出EBV侵袭肝脏，肝脏的免疫变化引起胰腺炎，理论上可能，但不能解释第二次胰腺炎，手术后胰管、胆管做了分流，胆源性胰腺炎可以排除。③免疫机制，EBV感染后，诱导细胞因子、炎症介质释放，引起胰腺炎症；④与遗传有关，是否存在相关基因突变。

需要长期随访，进一步对父母基因型分析进行验证；更精细的淋巴细胞亚群功能分析，包括T淋巴细胞增殖性试验等，进一步分析患儿的免疫状态；如果胰腺炎再次发作，放置胰管支架。

致谢：本病例为儿科发展联盟(PDA)秘书处组织的多中心多学科团队疑难病例讨论，感谢PDA各成员医院的专家(以医院首字汉语拼音排序)：许红梅(重庆医科大学附属儿童医院感染科)，孙金峤(复旦大学附属儿科医院免疫科)，徐三清(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科神经内科)，方拥军(南京医科大学附属儿童医院血液科)，李涛(南京医科大学附属儿童医院普外科)，邓朝晖(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心消化科)，章丽雅(上海交通大学医学院附属新华医院儿科感染科)，毛建华、解春红、陈英虎、王金湖、汤宏峰、楼金玕、张婷、施丹(浙江大学医学院附属儿童医院)，马明圣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科)，毛志芹(中国医科大学附属盛京医院儿科消化科)，张星星(中南大学湘雅二医院儿科肾脏科)，徐翼(中山大学广州市妇女儿童医疗中心感染科)。