多中心多学科团队疑难病例讨论(第3例)

1 病例报告

1.1住院病史报告(儿科神经内科魏翠洁)

患儿女，3岁2个月，主因“间断呕吐10月余，间断抽搐25 d”于2018-4-20入住北京大学第一医院(我院)儿科，至2018-6-28出院。

现病史：患儿10月余前(2岁4个月)无明显诱因出现间断呕吐，呕吐物为胃内容物，每天呕吐1～2次，持续2～3 d缓解，之后间隔2 d至半个月再次呕吐，不伴发热、腹泻、腹痛，不伴意识障碍、头痛、抽搐，病初未予重视及诊治。8个月前出现食欲减退，伴消瘦，无发热、腹泻，就诊于当地医院，头颅MR、腰穿、胃镜等检查未见异常(未见MR片及报告单)，间断予以四磨汤口服液、多潘立酮口服液及中药治疗(具体不详)，无明显好转。患儿仍间断呕吐，食欲欠佳，饮水量亦较少，体重逐渐减轻，并逐渐出现肢体无力，不喜下地，但仍可独走数步。

25 d前无明显诱因出现抽搐发作，表现为右侧面部及口角抽动、右上肢抽动，伴或不伴右下肢强直，持续数秒至数分钟缓解，发作期间意识清楚；如发作时间较长，发作后伴口周运动不灵活，持续数分钟缓解。每日均有发作，最多每日6次，并出现乏力加重，走路不稳。23 d前就诊于河南市级医院，血常规示：WBC 12.3×109·L-1，N 0.48，L 0.49，RBC 4.45×1012·L-1，Hb 139 g·L-1，PLT 361×109·L-1；尿、粪常规未见异常；血生化示ALT 83 U·L-1，AST 57 U·L-1，血糖2.10 mmol·L-1，肾功能及电解质大致正常；头颅MR示左侧额顶叶皮层异常信号，线粒体脑病可能，不除外脑梗死；全腹CT平扫未见明显异常，上腹部肠道内气体较多；脑电图示轻度异常脑电图；心电图未见异常。诊断“线粒体脑病？重度营养不良”，予对症营养治疗(具体不详)未见明显好转。13 d前就诊于河南另一市级医院，血常规示：WBC 7.5×109·L-1，N 0.56，L 0.37，RBC 4.23×1012·L-1，Hb 127 g·L-1，PLT 234×109·L-1；尿、粪常规未见异常；血生化示：ALT 68 U·L-1，AST 45 U·L-1，肾功能及电解质大致正常；血气分析示：PH 7.504，PCO216.7 mmHg，PO2122 mmHg，SpO298.7%，ctCO213.5 mmol·L-1，HCO3-13 mmol·L-1，BE -9.7 mmol·L-1，Lac 1.7 mmol·L-1；CSF无色透明，潘氏试验阳性，WBC 8×106·L-1，单个核细胞6个，多个核细胞2个；CSF生化：葡萄糖1.66 mmol·L-1(同期血糖不详)，氯123.9 mmol·L-1，蛋白3 406 mg·L-1；CSF涂片及培养未见异常；感染筛查未见异常；脑电图示界线性儿童脑电图，背景活动慢；诊断“线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)？重度营养不良，代谢性酸中毒，脑炎？”予小剂量甘露醇静滴、补充ATP、辅酶Q10、维生素B和A，营养支持，呕吐减轻，未再抽搐发作，活动耐力略好转。血尿代谢筛查未见异常。患儿MELAS相关基因位点(m.3243、m.3250、m.3251、m.3252、m.3260、m.3271位点)检测均未见异常。2d前患儿再次出现抽搐发作，表现为左上肢无力，左侧面部及口角抽动，伴或不伴左腿强直，持续几秒至十几分钟缓解，发作期间多意识清楚，持续时间较长时伴意识障碍，发作次数每日10余次。同时患儿无力再次加重，进展至不能独走和独坐，尚可翻身、竖头，认知无明显倒退。为求进一步诊治收入我院。

自起病以来，患儿无长期发热、盗汗、咳嗽，平素精神差，食欲差(起病前每顿约食用1碗小米粥，少量馒头、菜和肉，现全天共食用1个馒头)，睡眠可，近10个月以来每1～3 d排便1次，大便较干结，尿量偏少，每天约200 mL，色黄，体重较起病前降低5 kg，身高增长不详。

既往、个人史：G1P1，足月自然分娩，出生体重3.2 kg，围生期无特殊记载。婴儿期母乳喂养，6月辅食添加，目前普食。起病前生长发育与同年龄同性别儿童相仿。起病前智力运动发育里程碑正常。

家族史：患儿父亲因意外身亡(具体不详)。

体格检查：神志清楚，反应可，P 112·min-1，R 28·min-1，血压88/50 mmHg，身高90 cm(P3)，体重7.8 kg(

外院及入我院后血常规和生化见表1。外周血涂片(2018-4-28，下文中日期中为2018年者，均省去年份)未见棘形红细胞及典型异常形态红细胞。尿常规(4-23、5-13、5-26)均未见异常，pH分别为6.0、7.0和7.5。粪常规(4-21)未见异常。肾早期损伤指标(4-26)：α1微球蛋白、NAG酶等均未见明显异常。血气分析(4-7)：pH7.504，PCO2和PO2(mmHg)分别为16.7和122，BE和HCO3-(mmol·L-1)分别为-9.7和13；血气分析(4-20)：pH 7.44，PCO2和PO2(mmHg)分别为23.6和119，Na+、K+、Ca2+、Cl-、BE和HCO3-(mmol·L-1)分别为145、3.39、1.28、110、-6.3和15.8。CSF常规见表2。

表1 患儿血常规和血生化

表2 患儿脑脊液常规

注 NA：无相关资料；1)进行增菌培养后，培养出表皮葡萄球菌

血和CSF神经免疫学检查(4-27)：①AQP4-IgG、MOG-IgG均阴性；②神经元表面抗体(NMDAR抗体、AMPA1抗体、VGKC/CASPR2抗体、VGKC/LGI-1抗体、GABAB抗体)、Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Yo、Ri、寡克隆区带均阴性。③血脑屏障通透性69.3×10-3(正常值<5×10-3),IgG指数1.09(正常值<0.85)，CSF IgG鞘内合成率60.1(正常值<7.0)mg/24 h，④血MBP 4.9(正常值<2.5)μg·L-1，CSF MBP阴性。

免疫：①血沉(4-20)10 mm·h-1，②免疫球蛋白(4-27)：IgG 4.22(正常值5～12)g·L-1，IgA 0.62(正常值0.23～1.9)g·L-1，IgM 2.66(正常值0.5～1.99)g·L-1，③补体C3 0.683 g·L-1，补体C4 0.153 g·L-1；④ANA、dsDNA、ENA谱等自身免疫抗体未见异常；⑤T、B细胞亚群(5-25)：总T淋巴细胞(CD3+)73.2(52～73)%，总B淋巴细胞(CD3-/CD19+)17.8(13～35)%，T辅助/调节淋巴细胞(CD3+/CD4+)49.2(23～43)%，T抑制/细胞毒淋巴细胞(CD3+/CD8+)，19.9(19～33)%，总NK淋巴细胞[CD(16+56)+]7.3(6～18)%，CD4/CD8 2.47(0.96～2.03)。

感染：①病毒(5-18)：血风疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒、单疱病毒IgM和IgG均阴性，EBV-IgM 47.1(正常值<40)U·mL-1，IgG 227(正常值<20)U·mL-1，EBV-DNA阴性。CSF以上病毒抗体均正常。②结核(5-21)：PPD试验、血T-spot和CSF找抗酸杆菌涂片均阴性。③真菌(5-21)：血、CSF G试验和GM试验阴性。④寄生虫(5-18)：血弓形虫IgM、IgG阴性；血和CSF(5-18，首都医科大学附属北京友谊医院)：布氏杆菌、抗莱姆病BB抗体、钩端螺旋体IgG、旋毛虫抗体、囊虫抗体、CSF囊虫均阴性。⑤深圳华大基因股份有限公司感染病原高通量基因检测(5-18)：毛壳菌属球毛壳菌属序列数137，曲霉属聚多曲霉19，马拉色菌属球形马拉色菌15，青霉菌属桔青霉10，链格孢属互隔链格孢菌5。

肿瘤：①CSF找肿瘤细胞(5-29和5-31)，见少许淋巴细胞、单核细胞及少许中性粒细胞，肿瘤细胞阴性；②血清肿瘤标志物(5-18)NSE 34.42(正常值<16.3)ng·mL-1，AFP、CEA、CA125、HCG均正常。CSF肿瘤标志物NSE、AFP、CA125、HCG均正常。

凝血功能(4-20)：PT 11.6 s，APTT 28.6 s，D-dimer 0.15 mg·L-1，FIB-C 1.0 mg·L-1，FDP 1.0 mg·L-1；凝血功能(5-14)：PT 12 s，APTT 22.4 s ，D-dimer 0.94(正常值<0.24)mg·L-1，FIB-C 9 mg·L-1，FDP 1.0 mg·L-1。

代谢：①血尿代谢筛查(4-14，广州金域医学检验集团股份有限公司，简称金域检验)未见异常。血代谢筛查(5-14)乙酰肉碱升高，提示高乳酸血症，十八碳二烯酸肉碱升高，提示长链脂肪酸代谢不畅。尿代谢筛查(5-14)未见异常；②乳酸(河南市级医院)1.7 mmol·L-1(4-7)，1.5 mmol·L-1(4-20)。③血氨(4-20)57 mmol·L-1。

内分泌(5-20)：胰岛素样生长因子69.5(正常值49～327)ng·mL-1，25-OH-维生素D 65.6 nmol·L-1，全段甲状旁腺素10.8(正常值15～65)pg·mL-1，皮质醇8:00 am 27.4(正常值4.4～19.9)μg·dL-1，促肾上腺皮质激素8:00 am 16.3(正常值7.2～63.3)pg·mL-1，甲状腺功能T3 1.4(正常值1.6～4.1)nmol·L-1，余正常。

1.2脑电图特点分析(儿科脑电图室杨志仙) 4-7河南市级医院检查显示界线性儿童脑电图，背景活动慢。4-24我院脑电图检查异常，背景后头部为主混合慢波活动，睡眠期未见睡眠波，睡眠周期不易区分，睡眠期右侧额、中央、顶区尖波、慢波发放，考虑与患儿当时右侧额顶叶皮层的新鲜梗塞相关，睡眠期双侧枕区少量慢波发放。

1.3CT、MR和MRA结果解读(影像科朱颖) 颅脑MR(2018-3-31，河南市级医院)示左侧额顶叶皮层异常信号，从病灶位置来看，符合血管分布的特点。颅脑MR(4-23，图1A、B)显示，右侧额顶叶局部皮层、左侧额叶白质、左侧半卵圆中心、左侧基底节区多发异常信号，急性梗塞可能大；左侧额顶叶皮质萎缩伴异常信号，陈旧病变可能大(皮层局部可疑软化)；双侧基底节萎缩；右侧颞叶内侧增大伴异常信号；双侧三叉神经增粗。头颅MRA(4-28，图1C、D)显示，右侧颈内动脉、双侧大脑中动脉M1段重度狭窄，右侧大脑前动脉未见显影，符合烟雾病的影像学特点。头颅MR增强(5-17，图1E、F)显示，右颞叶内侧增大伴强化，颅内多发软脑膜增厚伴强化，多发颅神经增粗伴强化，考虑感染性病变可能大，肿瘤也不能完全除外。双侧额顶叶多发陈旧梗死，左侧额顶叶皮质萎缩伴异常信号，双侧基底节萎缩，大致同前，余颅内所见大致同前。6-8颅脑MR与5-27对比，左侧额顶枕颞叶有新鲜脑梗，余大致同前。7-1颅脑MR(河南市级医院)与2018-6-8相比，右侧额顶枕、左额皮层新鲜脑梗，双侧额顶颞枕皮层萎缩，左侧著；左侧硬膜下积液，考虑与手术及左侧皮层萎缩相关。

图1患儿颅脑MR及MRA

注 A、B：2018年4月23日MR平扫；C、D：2018年4月28日颅脑MRA；E、F：2018年5月27日颅脑MR增强

1.4住院病史报告(儿科神经科魏翠洁)

其他检查：①腹腔增强CT(5-4)未见明显异常。泌尿系B超示，双肾偏小，双肾集合区回声增强。②双侧锁骨下动脉轻度频谱异常。双侧椎动脉管径增粗。双侧颈内动脉、腹主动脉、双肾动脉、双上肢动脉、双下肢动脉未见异常。③超声心动图(4-26)示三尖瓣少量反流。④X线胸片(4-20)示双肺少许渗出不除外。⑤视听诱发电位(5-8)双耳听通路传导正常，左耳听阈35 dB，右耳听阈35 dB；双眼分别闪光刺激，双侧P1潜伏期轻度延长(L 150.5 ms，R 146.3 ms，正常P1参考值≤108 ms),双侧N75-P100波幅大致对称，波峰平坦，双侧波形分化及重复性尚可。⑥心电图(4-23)示窦性心动过速，心电轴右偏。⑦MELAS相关基因测序(4-4，金域检验)：m.3243、m.3250、m.3251、m.3252、m.3260和m.3271位点未见异常；患儿全外显子组测序(WES，5-10)未发现明确致病性基因变异。⑧眼底检查(4-23)未见异常。

诊断：烟雾综合征；脑膜病变待查；蛋白质-热能营养不良，重度，消瘦型；代谢性酸中毒(轻度)。

营养支持治疗：予小百肽鼻饲，静脉营养输注，目前全天能量60 kcal·kg-1(静脉27 kcal·kg-1，经口33.9 kcal·kg-1)，体重逐渐增长至9 kg。

患儿主要问题有两方面。①烟雾综合征：表现为反复缺血性卒中发作，颅脑MRA、MR证实；②脑膜病变：颅底为主，右颞为著，脑膜强化，CSF糖低、蛋白高、细胞数正常高限，病原学检查(包括病原学高通量基因检测)均阴性，CSF未找到肿瘤细胞。这两方面的关系目前不明确。

因此提出以下5个需要讨论的问题：①烟雾综合征和脑膜病变的关系？②脑膜病变的性质？是否需要行脑膜活检明确诊断？③烟雾综合征的外科治疗术式选择？④烟雾综合征抗凝治疗的原则？

2 病史询问

问：是否有免疫缺陷？

答：既往没有反复感染病史，免疫球蛋白、补体和T/B细胞亚群检测不支持先天性免疫缺陷病。

问：CSF压力高吗？墨汁染色、真菌相关检查做过吗？

答：多次腰穿CSF压力均在正常范围内。多次查墨汁染色均阴性，新型隐球菌快速抗原检测均阴性。多次查血和CSF G试验和GM试验均阴性，CSF真菌涂片及培养均阴性。

问：查过CSF腺苷脱氨酶(ADA)吗？

答：没做过。

问：查过肿瘤标志物吗？

答：多次血和CSF的肿瘤标志物均阴性。

3 多中心多学科讨论

3.1复旦大学附属儿科医院神经内科张林妹(摘录) 主要考虑脑部感染(真菌)，支持理由：①临床表现：病程迁延、多部位受累，②CSF：WBC轻度升高(L为主)、糖低、蛋白高，③影像学：血管炎为主。不支持理由：缺乏病原学依据，可能需多次复查。

鉴别可考虑以下疾病。

线粒体脑病。支持理由：①外院MR示卒中样发作。②有呕吐、惊厥、运动不耐受、身体矮小和皮肤多毛的非特异表现。③烟雾病起病初期容易误诊为线粒体脑肌病(MELAS)，MELAS也可能合并颅内血管异常，表现为异常小血管增生或颅内大动脉狭窄或小动脉闭塞，具体机制不明，进展为血管疾病也有病例报道。不支持理由：①缺乏线粒体功能障碍的生化证据，如血乳酸不高，②影像学不支持，③CSF异常(糖降低)，④MELAS常见突变位点(-)，⑤病程中反复发作后未出现认知倒退，也可能需要长时间病程来确认。

脑部免疫性血管炎。支持理由：①脑部血管病变：反复/多灶(症状与影像证据)，②CSF无菌性改变(CSF糖低)，③MR多部位受累，有增强后强化现象，伴新旧梗塞病灶，④MRA右颈内、双大脑中动脉M1段重度狭窄,右大脑前动脉未显影。不支持理由：①炎症指标、免疫学指标、自身抗体、肿瘤标志物均阴性，②B超、心超、TCD均阴性，③缺乏活检病理证据。

遗传性烟雾病。支持理由：①临床依据：小年龄起病、反复呕吐、交替局灶性惊厥发作、Todd's麻痹，②多发、多次脑梗死，MRA右颈内动脉、双大脑中动脉M1段重度狭窄，右大脑前动脉未见显影。不支持理由：①多次CSF检查糖低、蛋白高，②MR颅内多发软脑膜增厚伴强化，多发颅神经增粗伴强化，③缺乏遗传学证据。

3.2重庆医科大学附属儿童医院神经内科李听松(摘录) 定位在脑实质、颅神经、血脑屏障(脑血管、脑膜)。根据MIDNIGHTS(代谢、感染、变性、肿瘤、炎症、腺体、遗传、中毒/外伤、卒中)原则进行定性分析。①考虑炎症性，包括原发性血管炎、继发性血管炎、脱髓鞘疾病导致、神经结节病；支持理由：进展性病程，MR特点，CSF特点，外周血lgG指数；不支持理由：年龄和病程。②考虑肿瘤性，Rosai-Dorfman病、脑膜癌；支持理由：进展性病程，MR特点；不支持理由：CSF特点，MR病变广泛。③神经结节病可以解释多数症状，包括Moyomoya血管病的表现；患儿临床主要变现为惊厥、颅神经受累的表现、下丘脑-垂体症状，MR主要累及脑实质和脑膜，CSF ACE升高。本病例主要考虑神经结节病或肿瘤性疾病。

3.3北京大学第一医院神经内科黄一宁(摘录) 不符合典型烟雾综合征特点，患儿MR病灶特点与脑梗死不完全相同，脑梗死通常伴有坏死，多次复查MR坏死不显著，且MRA显示烟雾血管不明显，尚不能确诊烟雾综合征。结核不能除外，患儿软脑膜和颅底病灶符合结核特点，多次复查CSF糖低支持可能结核感染，可以试验性抗结核治疗。生殖细胞瘤不除外，建议复查血和CSF β-绒毛膜促性腺激素(β-HCG)。

3.4北京大学第一医院神经外科李良摘录) 烟雾病/烟雾综合征简单可分为颈内血管闭塞、烟雾血管从少到多和烟雾血管从多到少3期。患儿烟雾血管不明显，因此目前烟雾综合征诊断尚不明确。MR征象不像肿瘤。

3.5北京大学第一医院儿外科姚红新(摘录) 符合烟雾综合征诊断。烟雾综合征病理生理特点：第1期颈内大血管闭塞，第2期烟雾血管增多至减少，第3期颈外动脉系统代偿颈内动脉。3期的临床主要表现为脑梗死，脑缺血、脑梗死、脑出血交替出现，康复。烟雾病/烟雾综合征外科治疗，早期颅顶打孔治疗效果好，具体机制不详。目前的外科治疗有搭桥和贴敷两种。搭桥有年龄限制，早期的疗效更好；贴敷不受年龄限制，远期的疗效更好。

3.7南京医科大学附属儿童医院神经内科何燕(摘录) 定位：皮层、脑膜、脑血管、颅神经、脑实质。定性：遗传性、代谢性、免疫性、肿瘤性、感染性。①中枢神经系统血管炎：原发性/继发性。可表现为缓慢病程，首次头颅MR可以正常，反复多发脑动脉狭窄，CSF蛋白增高，脑膜强化，可造成视神经等颅神经损害。建议行脑膜活检。②线粒体病：女孩，3岁2月，反复呕吐，食欲减退，体重下降，肢体无力，惊厥，反复多发脑缺血，皮层、多组颅神经受累；有多系统损害；消瘦，眉毛浓密，背部多毛；高AG型代谢性酸中毒，长链脂肪酸代谢不畅；CSF蛋白异常增高。头颅MR不符合。③不能除外肿瘤，如血管内淋巴瘤等肿瘤直接侵犯，肿瘤继发中枢神经系统血管炎。

3.8上海交通大学医学院上海儿童医学中心神经内科贺影忠(摘录) 定位：脑膜、脑血管、脑实质。烟雾综合征可合并感染、免疫、肿瘤等疾病，用一元论解释烟雾综合征和脑膜病变，因果关系不明。

用MIDNIGHTS原则分析脑膜病变性质，主要考虑以下几类疾病。①代谢性不除外，多系统受累，糖、脂代谢紊乱；②免疫炎性病变，建议颅内活检，完善颅内抗体检查；③肿瘤，病程近1年，进行性加重，病程上需要考虑低度恶性或良性肿瘤，脑膜癌、淋巴瘤等有慢性进展表现，脑膜癌有细胞蛋白分离；④颅内感染，患儿病程长，无发热等感染中毒症状，不符合一般感染性疾病的规律，并且多次病原学检查阴性，警惕特殊病原体，如结核杆菌、真菌和病毒，可进一步完善CSF ADA、乳胶凝集试验。

3.9复旦大学附属儿科医院神经外科李昊(摘录) 本病例颈内动脉改变符合烟雾病影像学特点，可排除相关代谢性疾病、自身免疫系统疾病、血液系统疾病、染色体异常综合征。软脑膜病变考虑为颅外自发代偿形成后改变，可通过DSA明确性质。

外科术式考虑直接吻合血管重建、间接血管重建以及联合手术。目前尚无逆转、停止或稳定烟雾病动脉病变持续进展的药物，阿司匹林和钙通道阻滞剂可用于儿童烟雾病的对症治疗。

3.10浙江大学医学院附属儿童医院袁哲峰(摘要) 定位：皮层、基底节、脑血管、脑膜。结合患儿影像学特点及脑膜病变、CSF改变，烟雾综合征诊断明确。烟雾综合征和脑膜病变的关系密切。

自身免疫疾病累及血管，如继发性中枢神经系统血管炎。①系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、结节性周围动脉炎、干燥综合征等：不支持理由：患儿血沉正常，Ig及C3、C4正常，ANA、dsDNA、ENA谱等自身免疫抗体未见异常。②嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎：不支持理由：是一种罕见的系统性坏死性血管炎，多系统受累，本例患儿无哮喘、肾脏、心脏受累，ESR正常，CRP不高。可进一步行嗜酸性粒细胞计数、IgE、ANCA检测鉴别。建议脑膜活检明确性质。

不除外肿瘤。患儿右侧颞叶增大伴局部结节状强化，CSF蛋白明显增高，需与脑膜瘤鉴别。待条件允许，进一步行脑膜活检及骨穿。

3.11北京协和医院儿科马明圣(摘录) 从患儿主要临床表现分别来分析。①呕吐原因：消化系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病。②颅内病变原因：感染，代谢，心脏及血管、血液及凝血、免疫及肿瘤。③软脑膜强化常见原因：脑膜炎(感染)、肿瘤。④CSF糖降低常见原因：感染(细菌、真菌、结核)、肿瘤。综上所述，肿瘤性及感染性可能性大。脑膜肿瘤可以引起脑膜周围血管缺血，从而引起病变。建议CSF肿瘤细胞检查，脑膜活检。

3.12中南大学湘雅二医院儿科李杏芳(摘录) 烟雾综合征可能与中枢神经系统血管炎相关(肉芽肿性？)：①原发性中枢神经系统血管炎：临床表现慢性病程，脑血管事件，脑病表现。无系统性血管炎相关实验室检查证据，CSF改变(淋巴细胞升高、蛋白升高、OB)。影像学双侧多发梗死、血管周围间隙扩大并强化、脑膜强化。缺乏病理组织活检。②感染相关性中枢神经系统血管炎：病毒如水痘-带状疱疹病毒(三叉神经等)。少见真菌，使CSF持续性糖降低，感染病原高通量基因检测。不支持普通细菌、结核感染。③肿瘤性中枢神经系统血管炎：血管内淋巴瘤和何杰金病可能性均较小。建议脑膜活检。

3.13广州市妇女儿童医疗中心神经内科曾意茹(摘录) 感染性：①真菌和结核，支持理由：CSF葡萄糖降低，头颅MR提示软脑膜强化。不支持理由：无发热，多次查血液感染指标和CSF WBC不高，病原学检查阴性。②梅毒，支持理由：累及脑膜、颅神经，脑血管狭窄(多累及中小动脉,如豆纹动脉)。不支持理由：无皮疹和黏膜损害，眼底和牙齿未见异常。

3.14四川大学华西第二医院周晖(摘录) 结合临床表现为交替性局灶性抽搐，伴交替性肢体无力，头颅MR双侧额顶叶皮层信号异常，考虑为脑血管病变，头颅MRA证实颈内动脉、大脑中动脉病变，可诊断烟雾病或烟雾综合征。①特发性烟雾病。不支持理由：长达10个月的反复呕吐，伴食欲下降，体重明显减轻，CSF检查反复提示糖降低，蛋白显著增高。颅脑MR示多发软脑膜增厚伴强化，多发颅神经增粗伴强化。二代测序(NGS)未发现RNF213基因致病。②不除外代谢性疾病。支持理由：HCO3下降，有AG增高的代谢性酸中毒，有频繁呕吐、纳差及体重明显下降；肝功能AST、ALT有轻度增高。不支持理由：既往发育里程碑正常；长达3月病程，认知能力无明显下降；血尿串联质谱分析结果不支持，血乳酸正常；单基因病全外显子测序结果不支持；线粒体热点突变位点检测结果阴性。③不除外自身免疫性疾病。支持理由：血管彩超见双侧锁骨下动脉轻度频谱异常，双侧椎动脉管径增粗，其他血管未见异常；血脑屏障通透性增加，IgG合成指数增高，CSF IgG鞘内合成率明显增高。不支持理由：ANA、dsDNA、ENA谱等自身免疫抗体未见异常，ESR、CRP、尿常规未见异常。缺乏ANCAs、抗心磷脂抗体(aCL)检测结果；缺乏四肢血压水平。④肿瘤。不支持理由：腹、盆腔CT未见异常，血清AFP、CEA、CA125、HCG等肿瘤标志物阴性，CSF肿瘤标志物NSE、AFP、CA125、HCG均未见异常；头颅MR结果无直接肿瘤证据；CSF肿瘤细胞阴性。⑤不除外感染性疾病。支持理由：慢性消耗性疾病起病过程，有反复呕吐及神经系统受累、纳差、体重下降等全身症状；CSF反复提示糖降低，蛋白明显增高，有核细胞数逐渐增高；头颅MR在提示反复血管病变同时，有右颞叶内侧增大伴强化，颅内多发软脑膜增厚伴强化，多发颅神经增粗伴强化。不支持理由：血清及CSF风疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒、单疱病毒IgM及IgG均阴性，CSF细菌培养1次增菌后表皮葡萄球菌阳性，布氏杆菌/莱姆病等阴性，血结核/真菌无直接证据。反复不能查及病原，NGS结果查及多种真菌，是背景还是标本污染？

烟雾综合征伴感染的特点：起病缓慢，病原体毒力轻，机体无明显炎症反应，CSF有明显糖降低、蛋白增高，有脑膜、脑实质及脑血管受累。NGS测序有可疑多种真菌序列。因此考虑颅内真菌感染。脑膜病变的性质：首先考虑感染，需进一步除外自身免疫性及肿瘤性疾病。建议脑膜活检及部分脑实质活检。

3.15四川大学华西第二医院放射科郭应坤(摘录) 头颅MRA符合烟雾病诊断。脑膜病变考虑感染可能性大，尤其是结核或真菌感染可能性大。

4 自由发言(摘录)

张林妹 考虑颅内感染，尤其是真菌感染可能性大，建议多次复查CSF G试验、GM试验、真菌培养等检查。

刘艳 考虑颅内炎症，真菌感染可能性大，也可能为原发性中枢神经系统血管炎，肿瘤也不能完全除外，建议脑膜活检。

周晖 我院曾诊断16例儿童颅内真菌感染病例，其中9例隐球菌感染，5例念珠菌感染，2例曲霉菌感染。曲霉菌感染病例中的1例通过脑活检确诊，另1例通过肺泡灌洗液真菌培养确诊。本患儿需考虑曲霉菌感染可能。

马明圣 感染或肿瘤可能性大，建议复查CSF找肿瘤细胞，可送检我院病理科协助诊断。如仍不能明确诊断，行脑膜活检。

王进华(浙江大学医学院附属儿童医院影像科) 影像学特点符合肉芽肿样变特点，需考虑慢性感染，如结核。

袁哲峰 中枢神经系统炎症可能性大，可能为免疫性或感染性，肿瘤不能完全除外。有脑膜活检仍无法确诊的可能。

杨敏(中山大学广州市妇女儿童医疗中心内科) 我中心既往曾诊断1例患儿，临床表现为反复呕吐、消瘦，既往发育正常，起病后认知无明显倒退，内镜、腹部CT等检查均未见异常，颅内表现为多发类似脑梗死样病灶，最终基因诊断MELAS。这例患儿表现为反复呕吐、消瘦，背部多毛，虽认知不受影响，需要考虑MELAS的可能。

沈志鹏(浙江大学医学院附属儿童医院神经外科) 当时新发生左侧半球脑梗死，可能行对侧颞肌贴附术更合适。

李昊 关于烟雾病手术时机，烟雾病患者易发生反复脑梗死或者出血，1次脑梗死后很难等待到恢复良好再行手术，在患儿可耐受的情况下，建议积极尽早手术，与上次手术间隔3个月左右即可。同意沈志鹏大夫意见，当时左侧新发脑梗，不宜行同侧颞肌贴附术，可行右侧脑膜活检并颞肌贴附术更合适。

5 讨论总结(北京大学第一医院儿科吴晔)

烟雾综合征诊断明确。脑膜病变考虑与烟雾综合征相关，具体性质考虑感染可能性大，其中主要考虑真菌感染及结核感染，尤其是真菌感染需要进一步检查；肿瘤亦不能除外。如病情允许，可行右侧脑膜活检手术。

致谢：本病例诊疗过程中北京大学第一医院儿科多次组织多学科讨论，感谢给予极大支持的各位儿科神经专业专家(姜玉武、吴晔、包新华、熊晖、张月华、常杏芝、王爽、季涛云、张尧)、儿科脑电图专家(刘晓燕、杨志仙)、影像科专家(肖江喜、朱颖)、儿外科专家(姚红新)。

致谢：本病例为儿科发展联盟秘书处组织的多中心多学科团队疑难病例讨论，感谢儿科发展联盟各成员医院的专家(以医院首字汉语拼音排序)：北京大学第一医院儿科(姜玉武、吴晔、侯新琳、常杏芝、杨志仙、魏翠洁)，影像科(肖江喜、朱颖)，儿外科(姚红新)，神经内科(黄一宁)，神经外科(李良)；重庆医科大学附属儿童医院神经内科(李听松)；复旦大学附属儿科医院神经内科(周水珍、张林妹)，神经外科(李昊)；华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科(刘艳)；南京医科大学附属儿童医院神经内科(何燕)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经内科(贺影忠)；四川大学华西第二医院神经内科(周晖)，放射科(郭应坤)；中国医学科学院北京协和医学院协和医院儿科(李正红、马明圣)；浙江大学医学院附属儿童医院儿科(袁哲峰)，神经外科(沈志鹏)，放射科(王进华)；中南大学湘雅二医院儿科神经内科(里健、李杏芳)；中山大学广州市妇女儿童医疗中心神经内科(曾薏茹)，内科(杨敏)。