高脂饮食与儿童哮喘或反复喘息关联性的系统评价和Meta分析

赵 艳 汤 磊 胡 娜 冉肖潇 杨廷婷

近10余年来儿童哮喘及喘息性疾病在全球患病率呈持续上升[1,2]。遗传因素虽是哮喘的重要发病机制之一，但不足以解释这段时期患病率的变化[3]。环境因素或环境-遗传因素可能也起重要作用[4]。膳食结构的变化、营养过剩、过多摄入高脂肪等均属于环境因素[5]。目前关于饮食因素(尤其高脂饮食)对儿童哮喘或反复喘息发病风险的影响，已积累了一些研究[6,7,8]。有研究显示，哮喘及喘息性疾病的发生率在高脂饮食的儿童中明显高于非高脂饮食的儿童[9,10]，但也有研究显示两者并无明显相关性[11]。本文系统评价高脂饮食与儿童哮喘或反复喘息的关联性，以期为指导这些疾病的一级预防保健服务提供依据。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①研究对象为儿童。②横断面研究或队列研究。③基于社区家庭、学校、医疗机构等的人群。④危险(暴露)因素：文献中对高脂饮食、单一高脂食物或西方化膳食模式有明确的定义，高脂饮食：每日进食的脂肪量>100 g，或膳食脂肪提供的能量>总能量的30%；其中包括单一脂肪营养素，单一高脂食物(如人造黄油、油炸小吃等)，高脂肪膳食模式(西方化膳食模式)，以红肉、加工肉制品、动物脂肪、禽类、油炸食品、乳制品、蛋类、甜食、西式快餐、海鲜、水果、深色蔬菜、坚果摄入为主的膳食模式，具有低植物多糖/纤维、高脂、高加工肉食等特点[7,12]。⑤文献中描述了哮喘或反复喘息的判定方法。⑥能够提取患病率、OR值(95%CI)或RR值(95%CI)。⑦对混杂因素进行了校正。⑧语种限定为中文和英文。

1.2 文献排除标准 研究对象共患哮喘以外的其他感染性、内分泌或代谢性疾病等。

1.3 文献检索策略 检索起始日期PubMed(Medline)为1980年1月1日，Embase为1960年1月1日，Clinical trials、Central(The Cochrane Library)、Web of Science数据库、维普数据库、万方数据库和中国知网均起始于建库。检索截止日期均为2018年4月1日。

英文检索词：western diet、western food、oil food、high fat、greasy food、greasy diet、lipid、high calorie、hypercaloric(不含fatty acid、fish oil)、asthma、wheezing，child、pediatric；中文检索词：高脂饮食、西方化膳食模式、脂肪、高能量(不含脂肪酸、鱼油)、哮喘、喘息、儿童。同时回溯纳入文献的参考文献。以PubMed为例，英文检索式为：((((((((((((((( (((((((((western-food*[Title/Abstract]) OR western-diet*[Title/Abstract]) OR oil-food*[Title/Abstract]) OR high-fat[Title/Abstract]) OR high fat[Title/Abstract]) OR oil* food[Title/Abstract]) OR greasy food[Title/Abstract]) OR western diet*[Title/Abstract]) OR western food[Title/Abstract]) OR oil*-diet*[Title/Abstract]) OR oil-diet*[Title/Abstract]) OR greasy diet*[Title/Abstract]) OR lipid[Title/Abstract]) OR high calorie*[Title/Abstract]) OR high-calorie*[Title/Abstract]) OR hypercaloric[Title/Abstract])) NOT fatty acid[Title]) NOT fatty acids[Title]) NOT fish oil[Title]) NOT docosahexaenoic acid[Title]) NOT DNA[Title])) AND ((((((asthma*[Title/Abstract]) OR wheezing*[Title/Abstract]) OR wheez*[Title/Abstract])) OR "Asthma"[Mesh]))) AND ((((((((((child*[Title/Abstract]) OR children*[Title/Abstract]) OR infant*[Title/Abstract]) OR toddler*[Title/Abstract]) OR preschooler*[Title/Abstract]) OR pediatric*[Title/Abstract]) OR pediatric*[Title/Abstract])) OR "Child"[Mesh]。

1.4 文献筛选和数据提取 由赵艳和杨廷婷分别独立地根据纳入和排除标准进行文献筛选，有分歧时讨论解决。数据提取要素：作者，出版日期，国家，研究设计类型，样本量，人群来源，年龄，暴露(危险)因素(高脂饮食类型：西方化膳食模式、单一脂肪营养素、单一高脂食物)，哮喘或反复喘息的判定标准，研究终点，患病率、OR或RR值、潜在的混杂因素及其分析模型。

1.5 文献偏倚风险评价 横断面研究风险评价工具AHRQ[13]11个条目，各条目评为“是”(1分)、“否”(0分)和“不清楚”(0分)，总分8～11为高质量文献，4～7为中等质量文献，0～3为低质量文献。队列研究风险评价工具(NOS)[13]9项评价标准共9颗星，≥7颗星为高质量文献。

1.6 数据分析 使用Stata 12.0软件进行Meta分析。P>0.05，采用固定效应模型合并，反之采用随机效应模型。各个研究间的异质性检验通过计算Q检验和I2进行评估。通过计算比值比(OR)的自然对数来获得效应量(ES)的数据以满足近似正态分布。绘制漏斗图评估可能的发表偏倚及小样本偏倚，包括Egger's法及Begg's 法。

2 结果

2.1 文献概况 881篇文献进入筛选，图1显示筛选流程，12篇文献纳入本文Meta分析。

2.2 纳入文献的基本特点 表1显示，9篇为横断面研究，3篇为队列研究。纳入17 622名儿童，年龄3～17岁。亚洲4项研究(韩国和中国台湾)，欧洲5项研究(西班牙、英国、德国、荷兰)，北美2项研究(巴西)，大洋洲1项研究(澳大利亚)。8篇文献[11,14-20]研究了高脂饮食与哮喘的关系，5篇文献[15,21-24]研究了高脂饮食与儿童反复喘息的关系。6篇文献[15-17,21-23]分析了西方化膳食模式，4篇文献[18-20,24]分析了单一高脂食物，2篇文献[11,14]分析了单一脂肪营养素。12篇文献为减少混杂因素的干扰均行回归分析。

图1文献筛选流程图

2.3 纳入文献的方法学质量评价 表2显示，9篇横断面研究AHRQ评价情况：高质量5篇(8分)，中等质量3篇(7分)，低质量1篇(6分)。表3显示，3篇队列研究NOS量表评价情况：均为高质量文献(8颗星2篇， 7颗星1篇)。

表2 9篇横断面研究的AHRQ评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 高脂饮食与儿童哮喘 8篇文献[11,14-20](n=13 118)报告了高脂饮食与儿童哮喘的关联，横断面研究7篇[11,14-15,17-20]，队列研究1篇[16]。高脂饮食儿童5 050例，哮喘1 027例；非高脂饮食儿童5 255例，非哮喘12 091例。图2显示，异质性检验I2=53.4%，P<0.05，采用随机效应模型合并，结果显示，儿童高脂饮食患哮喘风险较非高脂饮食高69%[OR=1.69 (95%：1.28～2.23)]，合并效应量P<0.001。

鉴于文献间有中度异质性，行敏感性分析，文献[11]的主要研究结局是过敏性鼻炎，哮喘是次要研究结局，其结果计算是根据脂肪摄入增加10%的对比，去除文献[11]后，异质性检验I2=0，P=0.5。敏感性分析后结果显示，儿童高脂饮食患哮喘风险较非高脂饮食高78%[OR=1.78 (95%CI：1.44～2.21)]，合并效应量P<0.001。

对高脂饮食的不同类型行亚组分析，图2显示，西方化膳食模式[15-17]与儿童哮喘相关性OR=1.79(95%：1.28～2.51)，无明显异质性差异(I2=28.7%,P=0.240)；单一高脂食物[18-20]与儿童哮喘相关性OR=1.86(95%：1.26～2.68)，无明显异质性(I2=0,P=0.599)。

表3 3篇队列研究的NOS评价

图2高脂饮食与儿童哮喘的森林图及亚组分析

2.4.2 高脂饮食与儿童反复喘息 5篇文献[15,21-24](n=6 901)报告了高脂饮食与儿童反复喘息的关联性，横断面研究3篇[15,21,23]，队列研究2篇[22,24]。高脂饮食儿童1 997例，反复喘息804例；非高脂饮食儿童2 982例，非反复喘息6 097例。图3显示，异质性检验I2=54.9%,P=0.06，采用随机效应模型合并，结果显示儿童高脂饮食患反复喘息风险较非高脂饮食高27%[OR=1.27 (95%CI：1.07～1.50)]，合并效应量P<0.001。

鉴于文献间有中度异质性，行敏感性分析，文献[21]研究对象为居住在澳大利亚的外来移民，这些移民的出生情况、遗传特性、在原居住国的哮喘或喘息发作情况、在原居住国的饮食情况等未作特殊说明，也未行混杂因素校正，去除文献[21]后，异质性检验I2=0，P=0.41。敏感性分析后结果显示，儿童高脂饮食发生反复喘息的风险较非高脂饮食高33%[OR=1.33 (95%CI：1.16～1.51)]，合并效应量P<0.001。

对不同研究类型行亚组分析显示(图3)，横断面研究[15,21,23]高脂饮食不增加儿童发生反复喘息的风险[OR=1.2(95%CI：0.98～1.48)]，具有中度异质性(I2=64.7%)；队列研究[22,24]高脂饮食儿童发生反复喘息的风险较非高脂饮食高45%[OR=1.45(95%CI: 1.13～1.85)]，无异质性存在(I2=0)。

图3高脂饮食与儿童反复喘息的森林图及亚组分析

2.4.3 发表偏倚 表4显示，对12篇文献、高脂饮食与哮喘的8篇文献和高脂饮食与反复喘息的5篇文献分别行Egger's 和 Begg's发表偏倚检测，P均>0.05，提示无明显发表偏倚。

表4 发表偏倚检测

3 讨论

既往有多项研究强调了生活方式在儿童哮喘及喘息性疾病中起着重要作用，尤其是膳食因素[5,9]。现代生活中居民的膳食结构已发生了重要改变，高能量密度的饱和脂肪、反式脂肪及单一种类的碳水化合物占主导地位，低能量食物、微量营养素和纤维素等摄入减少[25]。高脂饮食近似对应一种不健康的饮食状态，其特点是摄入大量的油炸食品、高脂零食等。因此，目前已有较多研究者关注高脂饮食与儿童哮喘的关系。

有研究证实西方化的饮食习惯与成人哮喘密切相关[9]。有研究报道[7,29]，饮食结构的改变，如抗氧化剂和n-3多元不饱和脂肪酸摄入减少、饱和脂肪酸和反式脂肪酸的增加，均与哮喘患病率的增加密切相关。一项Meta分析显示，地中海饮食[30]模式可减少反复喘息、反复重症喘息及哮喘的患病率。在儿童中，美国营养学会发表的儿童膳食指南[26]指出，高能量密度食物的摄入可增加肥胖、心血管疾病、II型糖尿病等疾病的风险。德国开展的一项纳入2 348名儿童的研究显示[20]，人造黄油的消耗与过敏性疾病及高水平的特异性IgE抗体显著关联，尤其是男孩(OR =2.84, 95%CI: 1.47～5.49)。动物实验也提供了部分有关高脂饮食与哮喘关联的依据。建立小鼠新生儿期过度喂养致肥胖模型，结果显示肺部炎症加重，进一步致使成年期的气道重构和气道高反应性[27，28]。

本文系统检索了高脂饮食与儿童哮喘或反复喘息关联的文献，进行Meta分析。纳入12篇观察性研究，其中9篇横断面研究、3篇为队列研究，研究结果显示，高脂饮食较非高脂饮食儿童患哮喘的风险增加78%，患反复喘息的风险增加33%。

本文Meta分析结果有一定的局限性：①暴露因素中的西方化膳食模式有三分法(Q3/Q1)、四分法(Q4/Q1)等不同界点对比，单一高脂食物有油炸小吃、人造奶油等不同类型食物对比，单一脂肪营养素换算成能量有三分法(Q3/Q1)、脂肪增加10%等不同界定方式，这些临床异质性无法避免。②在高脂饮食与儿童反复喘息的研究中，横断面研究显示高脂饮食不增加儿童反复喘息的患病风险，而队列研究显示高脂饮食在儿童3～4岁反复喘息中的患病风险增加，但纳入文献仅2篇，结果需谨慎对待。③本文纳入了4项亚洲研究(中国台湾和韩国)，5项欧洲研究(西班牙、英国、德国、荷兰)，2项北美研究(巴西)，1项大洋洲研究(澳大利亚)，不同地域高脂饮食可能存在较大的差别，其中的异质性也无法回避。不同研究国家、研究团队在哮喘控制、疾病严重程度的混杂因素的控制方面均可产生明显的异质性。