早期应用替罗非班对STEMI合并糖尿病患者PCI治疗的临床疗效及心肌保护作用分析

任磊，马震，宁彬，葛慧娟

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）多是由于冠状动脉粥样斑块破裂所诱发的急性血栓导致冠脉完全或不完全闭塞而出现的临床危急症状[1]。经皮冠状动脉介入术（PCI）为众多指南推荐的首选介入治疗方式[2]，然而，支架内血栓形成是PCI术后患者死亡和致残的主因，为降低血栓性并发症的出现，需给予患者抗血小板药物辅助治疗。替罗非班是一种血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体特异性拮抗剂，可阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的特异性结合，进而抑制血小板聚集，且临床应用起效快，效能高，是辅助治疗STEMI患者最理想的药物[3,4]。

高血糖可引起血管内皮功能障碍，加重冠脉痉挛和血栓形成，是STEMI的独立危险因素，也是行PCI术后主要不良心脏事件（MACE）的危险因素。研究表明，糖尿病患者出现急性心肌梗死是非糖尿病患者的3～5倍，因此，对此类患者更应积极、早期给予抗凝及抗血小板治疗[5-7]。目前，应用替罗非班对STEMI合并2型糖尿病（T2DM）患者行PCI的疗效已有报道[8-10]，但对于替罗非班用药时机的报道少见。本研究中我们比较了STEMI合并T2DM患者行PCI术时不同时机应用替罗非班的疗效、安全性及对心肌的保护作用，现报道如下：

1 临床资料与方法

1.1 研究对象选取2016年11月～2018年5月于阜阳市人民医院心内科收治的STEMI合并2型糖尿病（T2DM）需行PCI治疗的118例患者为研究对象。研究对象的选取符合2010年中华医学会心血管病学分会制定的《中华急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》中有关STEMI诊断标准及2009年中国糖尿病协会制定的《糖尿病诊断和分类标准》中有关T2DM诊断标准。按随机数字表将上述患者随机分为对照组（n=59）和观察组（n=59）。纳入标准：性别不限；有T2DM病史且目前血糖得到控制；心肌梗死为首次发病且发病时间＜12 h；配合用药及相关检查者。排除标准：急性非ST段抬高心肌梗死；止血、凝血功能障碍；疑似主动脉夹层或动脉瘤；心功能不全史或脑出血史；严重肝肾功能障碍；恶性肿瘤；孕妇及哺乳期妇女；严重出血史；严重血小板减少等。

1.2 治疗方法所有患者入院后行常规心电图、超声心动图检查，并检测患者止血、凝血功能、肝肾功能等。术前顿服阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg。视病情决定是否行血栓抽吸后，常规植入支架行PCI治疗。对照组术前通过冠脉推注替罗非班（鲁南恒康规格：12.5 mg：50 ml，鲁南贝特制药有限公司），起始剂量为10 μg/kg，3 min内推注完成，此后以0.15 μg/（kg·min）速率持续输注至术后36 h。观察组确诊后在急诊室即通过外周血管静脉推注替罗非班10 μg/kg，3 min内推注完成，此后以0.15 μg/（kg·min）速率持续输注至术后36 h。术后皮下注射低分子肝素4100U/ q 12 h，连用5 d；常规口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，推荐连用12个月。

1.3 观察指标（1）心肌梗死溶栓（TIMI）分级：TIMI 0-Ⅰ级表示冠脉未再通，TIMIⅡ-Ⅲ级表示冠脉再通；（2）术后24 h ST段完全回落情况：即最高导联ST段下降超过70%；（3）心肌灌注情况：术后静脉注射六氟化硫微泡（声诺维）行心肌超声造影检查，评定心肌灌注分级（TMP），记录微泡峰浓度、心肌灌注速度及心肌血流量（=微泡峰浓度*心肌灌注速度）；（4）心肌损伤标志物：化学发光法检测磷酸肌酸激酶（CK）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、肌红蛋白（MYO），免疫透射比浊法检测心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）；（5）出血事件：观察术后30 d患者穿刺部位、皮肤黏膜、牙龈等部位是有否出血。采用TIMI出血分级标准评价出血情况，①主要出血：颅内出血或临床可见出血，血红蛋白（Hb）下降≥50 g/L；②小出血：临床可见出血，Hb下降30～50 g/L；③轻微出血：临床可见出血，Hb下降＜30 g/L。（6）主要不良心脏事件（MACE）：记录术后30 d再发心绞痛、再发非致死心肌梗死、恶性心律失常、急性血运重建、死亡等发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，对于符合正态分布的数据采用t检验，否则应用Mann-Whitney U检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较两组患者在性别比例、年龄、糖尿病病程、梗死相关血管数、入院时糖化血红蛋白及就诊至球囊扩张时间等方面相比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者冠脉TIMI血流分级及ST段完全回落情况比较术前，两组患者冠脉TIMI血流分级相近；术后，观察组冠脉TIMI血流分级明显优于对照组（χ2=7.1981，P=0.027）。两组ST段完全回落率相比，差异无统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组术后心肌灌注情况比较术后，两组微泡峰浓度相比，差异无统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，观察组TMP分级较优（χ2=6.9493，P=0.031），心肌灌注速度、心肌血流量亦高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

2.4 两组心肌损伤标志物含量比较术前，两组患者心肌损伤标志物含量相近。术后3 h、6 h，两组CK、CK-MB、cTnI均迅速增加，术后24 h达峰值，此后CK、CK-MB含量迅速下降，而cTnI在术后72 h仍维持在较高水平；术后3 h，两组MYO、H-FABP均迅速增加，术后6 h达峰值，此后迅速下降。与对照组相比，观察组术后各时间点CK、CK-MB、cTnI、MYO、H-FABP均低于对照组（P＜0.05），表4。

表1 两组临床资料比较（n=59）

表2 两组患者冠脉TIMI血流分级及ST段完全回落情况比较（n=59）

2.5 两组术后出血事件及MACE情况比较术后30 d，两组均仅见轻微出血，对照组穿刺部位瘀斑、血肿3例，牙龈出血2例，皮肤黏膜出血1例，出血率为10.2%（6/59）；观察组穿刺部位瘀斑、血肿4例，牙龈出血2例，皮肤黏膜出血3例，出血率为15.3%（9/59），组间无统计学差异（χ2=0.6874，P=0.407）。

术后30 d，两组均无死亡病例，对照组再发心绞痛7例，再发心肌梗死3例，MACE发生率为16.9%（10/59）；观察组再发心绞痛5例，再发心肌梗死2例，MACE发生率为11.9%（7/59），组间无统计学差异（χ2=0.6185，P=0.432）。

表3 两组术后心肌灌注情况比较（n=59）

3 讨论

作为一种血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体特异性拮抗剂，替罗非班可阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的特异性结合，进而抑制血小板聚集及血栓形成，减轻局部血栓负荷，改善冠脉血供和心肌灌注。同时，替罗非班药物动力学特性良好，给药5 min即可明显抑制血小板聚集，且在输注期间可持续维持较低的血小板聚集率，对心肌也有良好保护作用[11,12]。研究表明，应用替罗非班可明显改善STEMI合并T2DM患者急诊PCI术中的血流、心功能和心肌损伤，且安全性良好[8-12]，但对替罗非班用药时间的临床资料较少，相关研究结论有待进一步验证。

缺血所引起的心肌损伤是心梗患者主要的致病机制之一，特异性心肌损伤标志物包括CK、CK-MB、cTnI、MYO和H-FABP[13]，其中，CK和CK-MB主要存在于心肌和骨骼肌，其含量高低可以反映心梗范围和溶栓效果[14]；cTNT是存在于心肌肌原纤维中的调节收缩蛋白，MYO多分布于心肌和骨骼肌组织，二者正常情况下含量很低，心肌受损后会快速大量释放入血，对心肌坏死敏感性较高[15,16]；H-FABP是存在于心肌细胞质内的一种可溶性的低分子量蛋白质，参与细胞脂肪酸的摄取、转运和代谢，诊断敏感性最高[17,18]。由于各标志物达峰时间不同，因此本研究采用动态观察、联合检测的方法以较全面地反映替罗非班对心肌损伤可能的保护作用。

表4 两组心肌损伤标志物含量比较（±s）

表4 两组心肌损伤标志物含量比较（±s）

注：CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnI：肌钙蛋白I；MYO：肌红蛋白；H-FABP：心脏型脂肪酸结合蛋白

项目 对照组（n=59）观察组（n=59）术前 术后3 h 术后6 h 术后24 h 术后72 h 术前 术后3 h 术后6 h 术后24 h 术后72 h CK（U/L） 30.5±6.1 129.0±24.9 519.6±84.2 970.2±22.4 95.0±8.3 32.4±5.2 105.7±13.9a405.5±64.1a773.9±98.7a82.2±18.8a CK-MB（U/L） 8.4±1.2 45.4±8.4 116.9±5.9 217.5±3.3 14.3±3.8 8.2±0.9 31.2±6.0a 82.7±23.1a 157.2±42.5a11.5±1.6a cTnI（ng/ml） 0.46±0.12 2.7±0.5 13.5±2.9 32.4±4.6 25.9±1.4 0.50±0.10 2.2±0.6a 10.5±2.6a 25.1±4.4a 21.7±1.5a MYO（ng/ml） 41.5±9.3 608.6±83.2 819.3±123.4 82.5±11.3 70.4±9.1 42.5±8.8 515.3±71.6a705.6±89.4a62.47±21.0a53.3±9.2a H-FABP（ng/ml） 2.6±0.3 9.2±3.4 69.4±9.3 6.0±1.8 5.3±0.9 2.5±0.4 7.3±0.8a 55.7±10.7a 5.1±1.9a 5.2±1.1a

表5 两组术后出血事件及MACE比较（例）

本研究发现，早期使用替罗非班的观察组患者TIMI分级较优，心肌声学造影结果也显示该组具有较好的心肌灌注状态，临床疗效更好。与术前即刻使用替罗非班的对照组患者相比，观察组术后3 h、6 h、24 h、72 h时，心肌损伤标志物 CK、CK-MB、cTnI、MYO、H-FABP均明显较低（P＜0.05），表明早期使用替罗非班可以发挥更好的心肌保护作用。对于替罗非班的用药时间研究，国内外已有少量报道，如Lei等将109例患者分为对照组56例（术后给药）和观察组53例（术中给药），统计结果显示，观察组TIMI 2～3级比例明显较高，然而术后4 h、8 h 时CK-MB相比，差异无统计学意义[19]。这可能与其检测时间点不同有关，推测多种心肌损伤标志物的联合检测可能更能说明问题。Hermanides等纳入 1398例的患者中，其中709例予早期替罗非班，其余689例为术中给药，早期组TIMI 2-3级比例较高（58.3% vs. 49.7%，P=0.002），且5级血栓（thrombus grade 5）比例（46.9% vs.54.3%，P=0.016）及术后校正帧数（cTFC） 较低（21.9±17.6 vs. 23.9±18.5，P=0.008）[20]。国内一项多中心、随机、对照前瞻性研究显示，对于急性非ST段抬高ACS患者，PCI术前12 h予替罗非班较术前即刻给药的TIMI分级、TMPG分级及cTFC均较优[21]。Kaymaz等主持的一项回顾性研究纳入1242例接受PCI的STEMI患者，其中248例未予替罗非班，其余720例、50例和224例分别在术前、术中和术后予替罗非班。与其它三组相比，术前予替罗非班组的TIMI 3级比例最高（99.4%，P＜0.001），cTFC最低[21（18～23.4），P＜0.001]，＞75%的ST段回落率最高（78.1%，P＜0.001），院内心源性死亡率（3.2%，P＜0.05）及院内全因死亡率（3.3%，P=0.01）最低[22]，也均提示早期应用替罗非班的有效性较高。此外，本研究中，两组患者出血率（10.2% vs. 15.3%）和MACE发生率（16.9% vs.11.9%）相近（P＞0.05），表明早期给药的安全性良好。需强调的是，在临床中仍需密切观察，定期监测凝血常规和血小板计数。

综上所述，STEMI合并T2DM患者PCI术前早期使用替罗非班安全有效，且可加强心肌保护作用。然而，本研究为单中心、小样本的研究，且缺少长期随访数据，研究结果仍有待后续进一步验证。