梅尼埃病患者海马相关脑功能连接改变的初步研究

李小圳张雪哈春云张书芹康庆刘悦赵天佐闫占峰钟利群陈正光

1北京中医药大学东直门医院放射科（北京100700）

2北京中医药大学东直门医院脑病科（北京100700）

3北京中医药大学东直门医院耳鼻喉科（北京100700）

梅尼埃病（Meniere’s disease,MD），又称为美尼尔氏综合征，临床表现为眩晕、耳聋、耳鸣及患侧耳内闷胀感等，是前庭周围性眩晕的一种。根据有无发作性眩晕，可分为发作期和静息期。内耳膜迷路积水是梅尼埃病的主要病理改变。然而近期脑磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）研究显示梅尼埃病患者的海马体积显著减小，并与眩晕及听力下降的严重程度相关[1]。此外，静息态脑功能（resting-state functional MRI，rs-fMRI）研究发现，海马脑功能连接在持续性位置眩晕、前庭神经炎等疾病均有改变[2,3]。但是目前尚无关于梅尼埃病的静息态脑功能的报道。本研究应用rs-fMRI，通过对比分析梅尼埃病发作期和静息期患者海马相关脑功能连接的差异，初步探讨梅尼埃病眩晕的潜在中枢机制，解释临床现象，为临床治疗奠定基础。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年11月至2018年8月在北京中医药大学东直门医院脑病科及耳鼻喉科确诊为发作期梅尼埃病患者9例和13例静息期患者。纳入标准：（1）符合2017年《梅尼埃病临床诊断和治疗指南》；（2）年龄30-70岁，性别不限。排除标准：（1）合并颈椎病、颅内肿瘤及其他疾病所致的眩晕；（2）合并脑血管病、精神疾病或检查不合作，不能完成本研究；（3）怀孕、哺乳期妇女；（4）MRI扫描禁忌症。

本研究经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准DZMEC-KY-2017-58，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有研究对象均在北京中医药大学东直门医院放射科采用西门子Verio 3.0T MRI扫描仪进行检查，嘱受试者扫描期间保持安静、闭目、不要头动、平稳呼吸、尽量不进行任何思维活动并保持清醒。

1.2.1 数据采集

首先进行常规磁共振T1WI、T2WI平扫，对头部未发现异常信号者进行rs-fMRI成像。采用梯度回波平面成像(GRE-EPI)序列进行静息态fMRI采集，主要参数：TR/TE=2000 ms/30 ms，翻转角=90°，连续扫描30层，体素=3.5mm×3.5mm×3.5mm，视野=230mm×230mm，采集180个时间点，扫描时间6 min 8 s。采用磁化准备快速梯度回波（magnetization-prepared rapid gradient echo，MPRAGE）T1加权序列采集高分辨率结构像，主要参数：TR/TE=1900 ms/2.53 ms，层厚=1 mm，连续扫描176层，视野=256 mm×240 mm，体素=1 mm×1 mm×1 mm，翻转角=90°。

1.2.2 数据预处理

图像预处理由AFNI（http://afni.nimh.nih.gov/afni）软件包完成。对静息态fMRI数据进行预处理，包括剔除扫描的前5个时间点、时间校正、头动校正，再采样将图像归一至加拿大蒙特利尔神经病学研究所（MNI）标准空间、半高宽4mm行高斯平滑，最终为0.01-0.10Hz带通滤波。将头动平移1.5mm、转动角度1的受试者纳入分析。

1.2.3 感兴趣区选择

提取双侧海马种子区时间序列的平均值，将其与全脑范围内其他像素进行相关分析，得到相关r值，利用Fisher's r-to-z转换将相关系数转换为z值，从而得到双侧海马的脑网络功能连接图，图中每个“体素”代表了海马和该区域脑功能活动的相关连接强度。

表1 发作期和静息期组双侧海马功能连接差异脑区Table 1 Regions showing altered connectivity to bilateral hippocampus between patients with MD at onset and at rest.

1.3 统计学分析

采用AFNI软件进行图像的统计学分析，采用独立样本t检验，以年龄、性别为协变量，比较两组海马功能连接图的差异。使用蒙特卡洛模拟法Alphasim矫正，统计阈值概率设定为0.05(未校正)，激活体积阈值设定为10个体素，即连续激活体素达上述数值以上的脑区考虑为有意义脑区。

2 结果

发作期组9例，其中男4例，女5例，年龄27-66岁，平均年龄（51.67±13.92）；静息期组13例，男5例，女8例，年龄45-68岁，平均年龄（55.54±7.68）。发作期组和静息期组患者无重叠。

与静息期患者比较，梅尼埃病发作期患者组双侧海马种子点与右侧小脑的功能连接减弱，而与右侧楔前叶、左侧额中回、额上回、枕中回及右侧颞中回功能连接增强，详见表1和图1。

图1 发作期组和静息期组双侧海马功能连接差异的脑区Fig.1 Alterations in hippocampal connectivity between patients with MD at onset and rest.

3 讨论

本研究中，我们基于rs-fMRI技术，分析患者脑功能连接变化，发现梅尼埃病发作期患者双侧海马与右侧小脑的功能连接较静息期患者减弱，与右侧楔前叶、左侧额中回、额上回、枕中回及右侧颞中回功能连接增强。

rs-fMRI是评估个体在安静状态下脑网络功能的状态，其原理主要是通过检测个体在不执行任何明确任务时局部微环境包括小血管改变，从而检测脑内不同神经网络的早期脑功能性改变，显示不同大脑区域功能连接的网络。该技术目前已经被广泛应用于多种疾病的研究，包括位置性眩晕、前庭神经炎等前庭疾病，但是在梅尼埃病的应用，本文尚属首次报道。

双侧海马被认为是空间记忆和导航的关键脑区，与前庭功能密切相关[4]。此外，有研究报道梅尼埃病患者海马体积显著减小[1]。因此本研究中，我们选取双侧海马作为种子点，研究其相关的脑功能连接在梅尼埃病患者的改变。

小脑是前庭功能系统的关键脑区，前庭信息经前庭神经投射至同侧脑干和小脑[4]。研究报道小脑体积在另外一种前庭疾病持续位置性眩晕患者减小[5]。rs-fMRI研究也显示小脑是前庭脑网络的一部分[3，6]，而且在持续位置性眩晕患者海马与小脑连接功能减弱[2]。本研究发现梅尼埃病发作期患者较静息期双侧海马与右侧小脑功能连接减弱，与其他前庭性眩晕疾病研究结果一致，提示梅尼埃病患者发作时脑内前庭功能网络异常。

本研究显示梅尼埃病发作期患者双侧海马与右侧楔前叶、左侧额中回、额上回、枕中回及右侧颞中回功能连接增强。上述脑区均与前庭功能相关，并在不同前庭疾病的脑结构及功能研究中均匀涉及[3，7-10]。然而不同疾病脑功能连接异常区域略有差异，如在主观性眩晕患者海马、额上回、额中回脑功能连接有改变[9]，而在持续位置性眩晕患者主要反映在额上回、额中回、楔前叶、颞叶、枕叶[2]。梅尼埃病发作期患者较静息期脑功能连接差异区域与其他前庭疾病也略有不同，进一步提示不同前庭疾病脑功能连接改变区域不同，具有一定特异性。

本研究尚有不足之处：首先，样本量较小，研究结果还需要进一步扩大样本量严重；其次，未与正常对照及其他前庭疾病进行比较，且未深入探讨梅尼埃病发作程度、病程及单耳还是双耳；此外，未进行纵向随访，比较同一患者发作期和静息期的差异。最后，我们仅对静息态数据进行分析，尚不清楚所发现的功能连接异常的结构基础，因此有必要结合白质纤维束成像和结构的数据，进一步观察功能异常区域是否同时存在白质纤维束和灰质体积的改变。

总之，本研究结果提示梅尼埃病发作期患者静息态下双侧海马的功能连接较静息期存在差异，且这些存在差异的区域均与前庭功能密切相关，这可能为梅尼埃病患者眩晕的中枢机制；此外，部分脑功能区与已报道的其他前庭性眩晕疾病中枢改变相同，但也存在差异，提示梅尼埃病脑功能连接具有一定特异性，可为临床诊断治疗梅尼埃病提供更多信息。