利奥西呱联合一氧化氮吸入对肺动脉高压患者血浆NO水平、肺动脉血流动力学指标的影响

李伟，李芸，张伟

肺动脉高压（PAH）是由于各种原因引起的肺小动脉血管的增生与重构，肺血管阻力增高为特征，其临床表现为静息状态下右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg[1]。最终致使右心衰竭，其临床病死率较高，严重威胁人类身心健康[2]。目前临床治疗肺动脉高压的药物主要以钙通道阻滞剂、前列腺环素、内皮素拮抗剂等药物为主，但是患者的病情未能获得治愈[3]。一氧化氮（NO）作为体内气体信号分子可以结合可溶性鸟苷酸环化酶中卟啉环上的Fe2+，促进鸟苷酸环化酶将GTP转化为cGMP，增加细胞内cGMP的浓度，从而激活cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG），使平滑肌细胞舒张，吸入治疗可有效的缓解肺动脉高压[4]。利奥西呱作为新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂治疗肺动脉高压新药，在2013年被美国食品药物管理局（FDA）批准上市[5]。利奥西呱与NO吸入联合用药可产生协同作用，具有更好的临床治疗效果。目前，国内对于联合应用利奥西呱和NO吸入治疗肺动脉高压患者的临床研究相对较少。本研究探讨利奥西呱联合NO吸入治疗肺动脉高压患者血浆NO水平、肺动脉血流动力学指标的临床疗效观察及不良反应发生情况，研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月～2016年12月于安康市中医医院收治的182例肺动脉高压患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合PAH的诊断标准：在静息状态下，右心导管检查患者肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）≤15 mmHg[6]；③未用前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂治疗。排除标准：①心、肝、肾功能不全患者；②对利奥西呱或NO有应用禁忌证患者。所有患者均签署知情同意书。将182例入选患者按照随机数字表法分为对照组和试验组，每组各91例。其中男性110例，女性72例，年龄18～75（54.84±7.19）岁。

1.2 治疗方法对照组和试验组均给予利奥西呱（1 mg/片，德国拜耳公司生产）治疗，起始剂量为1 mg/次，3/d，逐渐加量至2.5 mg/次。所有患者均接受肺动脉高压的基础治疗，包括吸氧、口服抗凝剂、强心药等基础治疗。试验组加用NO吸入治疗：运用机械通气，将浓度为800 ppm的NO气体通过减压阀接入到呼吸机湿化瓶后的输出管道，采用NO和NO2浓度分析仪在气管插管处进行监测NO和NO2浓度，吸入NO起始浓度从20 ppm开始，每15～30 min调整NO浓度，最高可调至50 ppm，最低5 ppm，吸入时间为1 h～5 d，两组患者均治疗3个月。

1.3 评价指标本研究中在治疗结束三个月后对患者临床疗效进行评估，共包括显效、有效、无效三项。显效：患者的临床症状基本消失，血管影像显示肺动脉段凸起显著减小，各项身体指标均属正常。有效：患者气促、发绀等症状有所改善缓解，血管影像肺动脉段凸起有所减小。无效：临床症状未有改善或病情加重。

1.4 检测指标本研究中在治疗前及治疗结束3个月时采集患者空腹静脉血2 ml，肝素抗凝，1500 r/min离心10 min，完全分离血浆，保存于-80℃ 冰箱待测。用酶联免疫吸附试验（ELSIA）测定两组血浆NO含量，所用试剂盒购买自联科生物科技有限公司，所有操作均严格遵照试剂盒说明书进行。以及采用右心导管检测测量并比较两组患者治疗前后右心房平均压（RAMP）、平均肺动脉压（mPAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）、肺血管阻力（PVR）以及混合静脉血氧饱和度（SvO2）的血流动力学指标，所用耗材均购买自原厂，且所有操作均严格遵照仪器使用说明进行操作。

1.5 不良反应观察并比较两组患者在用药过程中不良反应的发生情况， 包括头晕、胸闷、心悸、恶心、晕厥、发热等症状。

1.6 统计学分析所有数据采用SPSS 17.0统计分析软件进行分析。计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用t检验进行分析，计数资料以率（%）表示，用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比治疗后，试验组患者的总有效率为94.50%，明显高于对照组患者的78.02%，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组临床疗效比较（n，%）

2.2 两组患者血浆NO浓度对比治疗后，试验组血浆NO浓度（42.51±11.97）μmol/L比对照组血浆浓度（30.41±5.19）μmol/L显著提高，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 试验组和对照组血浆NO浓度比较

2.3 两组患者治疗前后血流动力学指标变化治疗后，两组患者的mRAP 、mPAP、PVR均明显小于治疗前，并且试验组患者的mRAP、mPAP、PVR均明显低于对照组，且试验组患者的PCWP、SvO2明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05，表3）。

2.4 不良反应发生情况试验组有2例在治疗中出现轻微的头晕、胸闷、心悸等症状。对照组有3例出现头晕、胸闷、心悸、恶心、晕厥、发热等症状。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组患者治疗前后血流动力学指标变化

3 讨论

肺动脉高压（PAH）属于一种罕见病，由于多种原因引发的肺动脉阻塞，继而引起肺动脉平均压、血管阻力持续性升高，同时伴随不可逆的肺血管重构，最终导致右心衰竭而死亡[7]。到目前为止，临床上主要使用的药物，如前列环素（PGI2）、内皮素（ET）受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂等，但是患者的病死率依旧很高，药物很难有效治愈肺动脉高压患者。

利奥西呱是由德国拜耳公司研发的新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，可迅速激活sGC，同时能在低水平的NO环境下，增强sGC与NO的结合能力[8]。由于PAH患者体内NO水平较低，因此与依赖体内NO水平的 PDE- 5抑制剂相比，Riociguat的作用效果更强。而一氧化氮（NO）作为体内气体信号分子可以结合sGC中血红素的亚铁离子，加快GTP转化为cGMP的速度，以此激活cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG），从而使平滑肌细胞舒张。利奥西呱和NO吸入治疗都是通过激动NO /sGC/cGMP信号通路途径来达到舒张血管的目的，降低肺动脉血压达到治疗目的[9]。两者联合用药可通过协同作用，加强此信号通路，提高疗效。

本研究结果显示，治疗后试验组患者的总有效率为94.50%，明显高于对照组的78.02%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。表示利奥西呱联合一氧化氮吸入治疗肺动脉高压患者的临床疗效显著。分析其原因，可能是因为利奥西呱与NO可协同加强NO/sGC/cGMP信号通路，对治疗肺动脉高压具有较好的治疗效果。治疗后试验组血浆NO浓度（42.51±11.97）μmol/L比对照组血浆浓度（30.41±5.19）μmol/L显著提高。结果表明，联合治疗可使血浆NO浓度提高，可在用药过后，长时间内具有预防肺动脉高压的潜力。治疗后，两组患者的mPAP、PVR、PVR均明显低于治疗前，并且试验组患者的 mRAP、mPAP、PVR 均明显小于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），且试验组患者的PCWP、SvO2明显高于对照组。结果表明，利奥西呱联合NO吸入治疗肺动脉高压患儿能够明显改善血流动力学指标。利奥西呱可通过sGC-GTP-cGMP通路达到舒张血管平滑肌的目的，使肺动脉平均压和肺血管阻力显著降低，同时血氧饱和度有很大的提高，有显著治疗肺动脉高压的作用。治疗期间两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示利奥西呱联合NO吸入治疗肺动脉高压患者的安全性较好，且用药后耐受性较好[10,11]。

综上所述，利奥西呱联合NO吸入治疗肺动脉高压能快速纠正患者的临床症状和体征，提高血浆NO水平，有效降低肺动脉平均压和血管阻力，提高血氧饱和度，且治疗方法简单，值得在临床上推广。