参麦注射液联用瑞舒伐他汀钙治疗急性缺血性脑卒中临床观察

梁小龙，王文华，石庆新，陈晓萍，胡国新

1.温州医科大学附属台州医院，浙江 台州 317000

2.温州医科大学附属台州医院（路桥院区），浙江 台州 318050

3.恩泽医疗中心（集团）恩泽医院，浙江 台州 318053

4.温州医科大学药学院，浙江 温州 325035

脑卒中的高病死率严重威胁着人类健康，其中以急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)发病最多。在临床实际工作中，因临床指南认识和执行的力度不足，他汀类药物长期所致不良反应增多等原因，导致我国卒中复发率、短期再入院率较高[1～2]。中医药辨证治疗及对整体调节的优势在心血管疾病中的优势受到重视，参麦注射液在心脑血管疾病中具有确切的应用价值[3]。本研究通过参麦注射液联用瑞舒伐他汀钙片治疗AIS，与单用西药治疗相比较，观察并评价2组临床疗效及其安全性。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中关于AIS的诊断。

1.2 纳入标准 ①年龄：18～80岁；②符合AIS的诊断标准；③发病时间≤5天；④病例资料完整，入院后可完全配合医生诊疗。⑤本研究得到神经内科全部医生及护士的支持与配合，纳入观察的患者均签署了书面知情同意书。⑥本研究经过温州医科大学附属浙江台州医院路桥院区临床课题医学伦理委员会审查且批准。

1.3 排除标准 ①脑出血和神经系统常见的其他病理性疾病；②短暂性脑缺血发作；③医源性AIS；④需溶栓药物治疗的患者；⑤近期使用过抗氧化剂；⑥有血液、传染、免疫缺陷等重症全身性疾病。

1.4 剔除标准 ①研究期间发生严重不良事件、并发症和特殊病情变化，不能完成3周期治疗或不宜继续接受调查者；②患者或家属不愿继续配合并退出。

1.5 一般资料 选择2016年8月—2017年8月在本院神经内科住院的符合本研究标准的急性缺血性脑卒中患者，共80例。将符合纳入标准及排除标准的患者按照随机数字表法分为2组各40例。对照组男25例，女15例；平均年龄(56.90±15.24)岁；平均BMI指数23.48±1.81；既往病史高血压16例，高血脂23例，糖尿病14例，冠心病17例；不良嗜好吸烟23例，饮酒29例。研究组男27例，女13例；平均年龄(58.80±14.87)岁；平均BMI指数23.34±2.03；既往病史高血压19例，高血脂20例，糖尿病11例，冠心病21例；不良嗜好吸烟26例，饮酒32例。2组一般资料包括年龄、BMI、性别、既往史、不良嗜好等基本资料经统计学处理，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组 予以抗血小板聚集、改善脑循环、清除自由基、改善侧枝循环等AIS常规治疗，同时加用瑞舒伐他汀钙片(阿斯利康制药有限公司，规格10 mg，批号：131015、131372)，每次10 mg，每天1次。

2.2 研究组 在对照组治疗方案的基础上加用参麦注射液(正大青春宝药业有限公司，规格 50 mL，批号：1406287、1406098)，每次50 mL，静脉滴注，每天1次。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 2组用药评估时间为住院至出院时间，至少3周。于治疗前及治疗3周后进行美国国立卫生研究院卒中量表(National institutesof health strokescale，NIHSS)评分、血脂、氧化低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)及超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase，SOD)浓度测定，并且评价2组治疗疗效及安全性评价。①NIHSS评分[5]：评分范围0～42分，分值与神经功能缺陷正相关，分值越高神经功能缺损越重。分级如下：0～1分：正常或趋向于正常；2～4分：轻微神经功能缺损；5～15分：中度神经功能缺损；16～20分：中重度神经功能缺损；21～42分：重度神经功能缺损。②血脂检测及Ox-LDL、SOD检测：患者空腹抽静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min，分离血清和血浆，分别检测血清甘油三酯(Triglyceride，TG)：0.34～1.70 mmol/L、总胆固醇(Total cholesterol，TC)3.11～6.00 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≤3.37 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)＞1.04 mmol/L。③采用酶联免疫吸附测定(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定血清 Ox-LDL、SOD、8-iso-PGF2α浓度。测定方法参照试剂说明书。④安全性评价：观察2组3周内所有可能出现的不良反应例数，包括：肝功能异常、头晕、恶心呕吐等症状。

3.2 统计学方法 运用SPSS17.0统计软件对本研究所有数据建立数据库，并进行统计学分析。对计数资料进行描述性统计，计量资料以(±s)表示。计量资料组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验(双侧)。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 预后评价以神经功能好转比率表示[6]。神经功能好转率=(入院24 h内NIHSS-出院时NIHSS)/入院24 h内NIHSS×100%。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%；显著进步：评分减少46%～90%；进步：评分减少18%～45%；无变化：减少或增加≤17%；恶化：评分增加18%以上。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%。

4.2 2组治疗前后NIHSS评分比较 见表1。2组入院时神经功能缺损均处于中重度到重度范围之间，2组间NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后2组患者NIHSS评分均明显降低，与对照组比较，研究组评分更低，差异均有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)，提示研究组患者神经功能恢复更好。

表1 2组治疗前后NIHSS评分比较(±s) 分

表1 2组治疗前后NIHSS评分比较(±s) 分

与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别对照组研究组n 4 0 4 0治疗前2 1.5 3±3.2 4 2 2.3 5±4.5 9治疗后1 0.8 5±3.2 5①9.3 8±2.5 9①②

4.3 2组血脂情况比较 见表2。2组入院时血脂各指标均处于异常，2组间各指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；经3周治疗后，2组TG、TC及LDL-C均明显下降，而HDL-C明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.01)。患者血脂情况得到改善。研究组3周后TC和LDL-C水平更低于对照组，HDL-C水平高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。提示参麦注射液可辅助瑞舒伐他汀钙进一步调整血脂水平。

表2 2组血脂情况比较(±s) mmol/L

表2 2组血脂情况比较(±s) mmol/L

与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组同期比较，②P＜0.05，③P＜0.01

组 别对照组n 4 0研究组4 0时 间治疗前治疗后治疗前治疗后T G 1.5 9±0.2 7 1.3 9±0.2 7①1.6 0±0.3 1 1.3 0±0.2 3①T C 5.4 7±0.6 7 4.9 4±0.6 8①5.4 0±0.5 8 4.5 1±0.5 8①③L D L-C 3.4 8±0.5 6 3.1 1±0.5 6①3.5 2±0.5 6 2.8 3±0.6 4①②H D L-C 0.9 2±0.2 2 1.0 3±0.1 8①0.9 1±0.2 1 1.1 2±0.1 6①②

4.4 2组治疗前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α浓度比较见表3。2组入院时Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α各指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。经3周治疗后，对照组Ox-LDL浓度升高，SOD及 8-iso-PGF2α浓度下降，其中8-iso-PGF2α浓度前后比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。研究组Ox-LDL及8-iso-PGF2α浓度明显下降，差异均有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)，而SOD浓度升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗3周后研究组患者Ox-LDL及8-iso-PGF2α浓度明显低于对照组(P＜0.01)，而SOD浓度明显高于对照组(P＜0.05)。

4.5 2组临床疗效比较 见表4。2组临床疗效比较，总有效率对照组77.5%，研究组92.5%，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.6 安全性情况 2组患者从入院至治疗3周期间均能完全按照医生治疗方案治疗，期间未发生药物相关的不良反应，患者血常规、肝肾功能、凝血功能等指标也无异常。

5 讨论

缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率及高病死率的特点。早确诊、早治疗及早预防再发均可提高患者的治疗有效率及日后康复率。他汀类药物自应用于临床，除了降TG、低密度脂蛋白治疗为一线用药外，其仍有辅助治疗心脑血管疾病的多效性，特别是其对抗氧化应激的作用逐步被重视[7]。

表3 2组治疗前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α浓度比较(±s)

表3 2组治疗前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α浓度比较(±s)

与治疗前比较，①P＜0.01，②P＜0.05；与对照组治疗后比较，③P＜0.05，④P＜0.01

组 别对照组n 4 0研究组4 0时 间治疗前治疗后治疗前治疗后O x-L D L(u g/m L)1 6.8 1±2.1 6 1 7.2 3±2.2 2 1 6.6 4±2.6 4 1 5.1 6±1.8 6②④S O D(U/m L)2 0.0 9±3.6 0 1 9.4 2±3.4 2 2 0.4 3±3.7 8 2 1.4 5±4.5 1③8-i s o-P G F 2α(p g/m L)5 6 8.4 0±6 8.1 6 5 3 5.4 3±7 5.5 3①5 8 8.8 5±8 1.7 0 4 8 7.9 3±7 1.7 5①④

表4 2组临床疗效比较例(%)

近年来研究发现，心脑血管疾病、自身免疫系统疾病、肿瘤等疾病均与机体的氧化应激反应水平的变化相关联。Ox-LDL在动脉粥样硬化斑块形成和发展中起重要作用，成为目前氧化应激损伤的主要检测指标[8]。8-iso-PGF2α是一种脂质过氧化物，是由过多的自由基刺激细胞膜上的酯化花生四烯酸而生成，其可以评估自由基过多导致的过氧化损伤程度[9]。SOD是体内对抗自由基的第一道防线，帮助机体清除过多的氧自由基，抵御自由基的攻击，保护机体神经功能，同时也是体内重要的抗氧化酶之一。AIS患者在急性缺血期时SOD活性出现下降，而当给予相应药物治疗后，SOD等抗氧化活性酶恢复可帮助急性脑缺血的治疗[10]。

脑卒中患者在急性期体内处于较高的氧化应激反应，Ox-LDL和8-iso-PGF2α两项指标将会升高，且随着神经功能缺损程度的增加升高明显，而SOD指标将会降低，随着神经功能缺损程度的增加而减少明显。在本研究中，患者入院时，氧化应激相关指标Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α均处于异常。而经过瑞舒托伐他汀治疗后，对照组患者Ox-LDL浓度虽有升高，但并不明显(P＞0.05)，SOD浓度下降，但也并不明显(P＞0.05)，且8-iso-PGF2α浓度明显下降(P＜0.05)。说明瑞舒伐他汀能显著减少Ox-LDL自身抗体的产生，逆转在卒中发生时患者Ox-LDL的大量产生，从而减少因其诱导的内皮细胞凋亡，改善动脉粥样硬化，并降低酯化花生四烯酸在自由基攻击下生成脂质过氧化物8-iso-PGF2α，同时减少SOD的大量消耗。这与肖韩艳等[11]研究的结果相一致，提示AIS患者服用他汀类药物后，可以改善患者的氧化应激损伤和脂质过氧化情况，增加患者抗氧自由基损伤能力，有利于帮助AIS患者病情的恢复。

急性缺血性脑卒中在中医学中属中风范畴，以气血两虚、肝肾阴虚为致病之本，瘀血、痰浊贯穿疾病全过程。参麦注射液源于《症因脉治》中的参冬饮，临床广泛用于治疗冠心病、心绞痛、心力衰竭等，具有益气固脱、养阴生津的功效，疗效可靠，其主要成分为人参、麦冬[3，12]。人参皂苷(包括Re、Rg1、Rg2等)是一种固醇类化合物，是人参中的活性成分，主要存在于人参属药材中，不仅具有抗血小板聚集的体内抗凝作用，还对心脑血管具有抑制心肌细胞凋亡，保护血管内皮细胞，改善心肌缺血、调控离子通道等作用。特别是对缺血缺氧时代谢活动和超微结构微循环有保护作用，具有抗心脑缺血再灌注损伤的作用[13]。麦冬具有甾体皂苷、高异黄酮及多糖等活性成分，在抵抗心肌缺血、局部缺血性损伤方面有明显的疗效，其治疗作用主要是改善缺血或缺氧造成的氧自由基增多，或提高相应细胞内抗氧化酶活性，抵抗氧化应激[14]。

在本研究中参麦注射液联用瑞舒伐他汀钙研究组患者血脂改善情况，氧化应激相关指标Ox-LDL和8-iso-PGF2α水平低于对照组(P＜0.01)，SOD水平更高于对照组(P＜0.05)，且NIHSS评分改善情况(P＜0.01)及治疗疗效均优于单用瑞舒伐他汀钙的对照组(P＜0.05)。提示两药联用对急性脑卒中患者缺血脑神经损伤有协同的保护作用，进一步抑制低密度脂蛋白氧化，减少氧化低密度脂蛋白促动脉粥样硬化的效果，同时清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善缺血脑组织的能量代谢，增加机体抗氧化损伤能力，对脑缺血有保护作用。

综上所述，参麦注射液具有保护脑组织抗氧化酶的活性，抑制脂质过氧化，减轻氧自由基对脑组织的损伤，联合瑞舒伐他汀钙治疗AIS具有较好的临床疗效，且在本研究中联合用药无出现相关的药物不良反应，提示该方案联合用药具有一定的安全性。但本研究存在用药观察时间短，样本量小等不足之处。在今后的研究可增加该方案的样本量，并进行疗效及安全性评估，同时可延长观察时间，给予出院患者参麦注射液相似的口服制剂生脉胶囊口服，定期监测氧化应激和脂质过氧化指标的变化，并对患者治疗疗效及用药安全性进行随访。