口服氟康唑联合克霉唑栓治疗念珠菌性阴道炎临床疗效的meta分析

刘飞飞 王琴琴 王玙 沈建箴

(1.福建省血液病研究所 福建省血液病学重点实验室 福建医科大学附属协和医院血液内科，福州 350001；2.南平市第一医院风湿免疫科，南平 353000；福州长乐区医院消化内科，福州 350200)

念珠菌阴道炎 (Candidavaginitis，CV)临床多见，多由白念珠菌感染致病[1-2]。临床上治疗阴道炎的方法很多，但疗效欠佳且易复发[3]。

氟康唑是广谱抗真菌药，但单用此药易因致病菌清除不全而导致复发[4]。克霉唑是念珠菌阴道炎辅助治疗药物，有利于改善患者阴道内环境[5]。本研究纳入现有的有关口服氟康唑、克霉唑栓阴道给药治疗念珠菌阴道炎的随机对照研究进行系统分析，旨在通过meta分析比较联合用药和单一用药在临床疗效方面是否存在差异，为今后的治疗提供指导。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准 ①RCT；②年龄≥16岁，性别、国籍不限；③实验组为氟康唑联合克霉唑栓，对照组为单用氟康唑；④重复文献应选取资料最新，数据最全的文献。

排除标准 ①非RCT；②数据不全；③同一研究多次发表的不同时间段数据；④重复文献，包括数据重复；⑤药物过敏，近期使用过抗菌类、糖皮质激素治疗的患者；⑥文章中涉及单用氟康唑、单用克霉唑与联合氟康唑和克霉唑的三者对比的研究。

1.2 数据来源

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、中国维普、中国万方等从建库至2017年10月1号之前的所有文献。

1.3 检索策略

英语检索策略为搜索与关键词“fluconazole”“clotrimazole”“Candidavaginitis”所有相同或相似意义的词。英文检索式：“(fluconazole OR (fluconazole[Mesh]))AND (clotrimazole OR (clotrimazole[Mesh])) ANDCandidavaginitis；[Mesh]里同义词用OR连接”。中文检索策略为“氟康唑”“克霉唑”“念珠菌阴道炎”文章及摘要，并手工检索相关文献等文章和追查纳入研究的参考文献。语种仅限中文和英文。文献筛选及资料数据收集应由两位研究者独立完成并互相进行核对，若有分歧，则由第三方介入解决。文献检索流程如图1所示。

1.4 统计学处理

对纳入的文献采用改良后的Jadad评分进行质量评价，并进行数据提取后采用StataMP 14.0统计软件对提取的数据进行meta分析，以相对危险度 (RR)和95%可信区间 (95%CI)作为研究效应测定指标，检测水准为α=0.05。异质性检验采用考克兰Q检验，以α=0.1为检验水准，当I2<50%或P>0.1时，考虑没有异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型进行合并分析。若异质性较大，则采用Begg检验进行数据的敏感性分析并对每个结果进行发表偏倚的检测。以结果在上/下限可信区间范围之内表示数据可用，以Pr>0.05表示不存在发表偏倚。

图1 文献搜索流程图

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征和质量评价

共搜集到相关文献97篇，按照纳入和排除标准进行筛选，最终纳入13篇随机对照研究，共有患者1 346例，其中实验组 (氟康唑联合克霉唑栓)694例，对照组 (单用氟康唑)652例。其中4篇说明具体的随机方法，其余未明确说明具体的随机方法，但根据文中摘要和内容里方法出现“随机”字眼，因此我们也判断为随机对照研究。全部文献均未对盲法、分配隐藏做出说明。纳入研究的基本特征和质量评价见表1～2。

2.2 meta分析结果

总有效率 本meta分析中的全部研究[3， 6-17]都报道了氟康唑联合克霉唑栓与单用氟康唑治疗念珠菌阴道炎的总有效率，两组差异有统计学意义 (RR=1.09，95%CI=1.00～1.19，P=0.038)，提示联合组有更好的疗效。异质性I2=0%，采用固定效应模型，如图2所示。

治疗3个月后复发率 5个研究[3,10,12,14,17]报道了氟康唑联合克霉唑栓与单用氟康唑治疗念珠菌阴道炎3个月后复发率，两组差异有统计学意义(RR=0.24，95%CI=0.12～0.48，P=0.000)，提示两组在复发率方面存在差异。异质性I2=0%，采用固定效应模型，如图3所示。

表1 纳入研究的基本特征

注：C.克霉唑栓，用法为置入阴道给药；F.口服氟康唑；—.无数据

表2 纳入研究的质量评价

注：改良Jadad评分，1～3为低质量研究，4～7为高质量研究

阴道瘙痒改善情况 3个研究[9,13-14]报道了氟康唑联合克霉唑栓与单用氟康唑治疗念珠菌阴道炎后阴道瘙痒改善，两组差异有统计学意义 (P<0.05)，提示联合治疗组有着更好的临床疗效。

生活质量改善情况 3个研究[6,10,17]报道了氟康唑联合克霉唑栓与单用氟康唑治疗念珠菌阴道炎后生活质量的改善 (包括生理、心理、社会、环境)，差异有统计学意义 (P<0.05)。

2.3 发表偏倚检测 (Begg’s检测法)

总有效率Pr=0.100；复发率Pr=0.462；各研究Pr均>0.05，提示不存在明显的偏移，见图4～5。

图2氟康唑和克霉唑栓治疗念珠菌阴道炎总有效率森林图

Fig.2The total efficiency forest figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis

图3氟康唑和克霉唑栓治疗念珠菌阴道炎3个月后复发森林图

Fig.3The relapse forest figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis 3 months later

图4氟康唑和克霉唑栓治疗念珠菌阴道炎后总有效率发表偏倚图

Fig.4The total efficiency publish bias figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis

图5氟康唑和克霉唑栓治疗念珠菌阴道炎后3个月复发率发表偏倚图

Fig.5The relapse published bias figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis 3 months later

3 讨 论

念珠菌阴道炎是妇科常见病多发病，当阴道黏膜受损、抵抗力下降或长期使用抗生素等情况下，可导致CV发生[18]。

在不良反应方面，肖晓艳[3]、彭琳云[12]和吴茗玉[14]指出两组最常见的不良反应是胃肠道反应，但两组发生率都很低，差异没有统计学意义，且停药后可自行消失，说明不管是联合用药还是单独用药，不良反应患者均可以耐受且不影响疗效。

有文献报道氟康唑联合克霉唑栓比起单用克霉唑也有更好的疗效[19-21]。提示联合组比起单用氟康唑或单用克霉唑都具有更好的疗效。本研究对氟康唑联合克霉唑栓治疗念珠菌阴道炎的随机对照文献进行系统、综合性评价和分析，提高了研究结果的统计效力，使研究结果更加可靠和全面。但本研究同样存在以下局限性：第一，随机对照的样本量和质量不是很高，纳入文献随机方法不明确或不恰当可能会增大选择性偏倚，影响结果的稳定性。盲法和分配隐藏均未见描述可能会增大实施偏倚和测量偏倚，这些都会影响结果的准确性。第二，用药方法和疗程的不一致可能会对结果造成一定影响。因此，在今后的研究中，应当着重重视大样本的随机对照研究，尤其是前瞻性的，以此来更系统的具体分析，为治疗方案的制定提供更加有力的证据。

总而言之，通过对比口服氟康唑联合克霉唑栓阴道给药和单用氟康唑治疗念珠菌阴道炎临床疗效方面的差异，我们得出口服氟康唑联合克霉唑阴道给药治疗念珠菌阴道炎有着更好的临床疗效。