血清OX40L对急性大面积脑梗死患者预后的预测价值

毛伦林，陈文亚，马爱金，季莉莉，黄婷婷

(江苏大学附属武进医院，江苏常州213002)

急性脑梗死是由各种原因所致的局部脑组织血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，脑血栓形成是脑梗死常见的类型，动脉粥样硬化是本病的主要病理基础[1]。脑梗死发生后，外周和中枢神经系统均会出现炎症反应，从而活化免疫细胞，如中性粒细胞和T淋巴细胞[2]。共刺激信号分子OX40及其配体OX40L属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于活化的CD4+细胞和CD8+T细胞、单核细胞、中性粒细胞等表面，主要存在于淋巴组织的T细胞区和外周炎症部位[3]。因此，OX40L有可能参与脑梗死后炎症反应。有研究证实，降低促炎症细胞因子和增加抗炎症细胞因子均能降低脑梗死面积，促炎和抗炎的平衡状态决定了脑梗死损伤程度和患者预后[4]。本研究分析血清OX40L水平与急性大面积脑梗死患者预后的关系，旨在确定血清OX40L作为预测急性大面积脑梗死患者预后的标志物提供依据。

1 临床资料

选择2014年1月～2017年12月江苏大学附属武进医院收治的急性大面积脑梗死患者217例(脑梗死组)，男95例、女122例，年龄73～85岁、中位年龄79岁。入院30天内存活127例、死亡90例。纳入标准：①急性起病；②有神经系统缺损症状或体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲、凝视障碍和语言障碍等，症状或体征持续30 min以上；③颅脑CT或MRI检查证实脑梗死面积>1/3大脑中动脉供血区。排除标准：①既往有脑梗死、脑出血或蛛网膜下腔出血史；②合并脑炎、脑肿瘤、癫痫或脑外伤；③合并自身免疫性疾病、冠心病、哮喘等；④有严重的肝肾疾病、全身消耗性疾病或入院时存在严重感染。选择同期在江苏大学附属武进医院体检的健康志愿者120例(对照组)，男57例、女63例，年龄60～81岁、中位年龄72岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经江苏大学附属武进医院医学伦理委员会批准，患者或其家属均知情同意。

2 方法与结果

2.1 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以中位数(P25，P75)表示，结果比较采用Wilcoxon检验或Mann-Whitney检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清OX40L水平预测急性大面积脑梗死患者预后的价值。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用Log Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.2 两组血清OX40L水平比较 脑梗死组于入院24 h内，对照组于体检日，采集肘静脉血5 mL，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，- 80 ℃保存。采用ELISA法检测血清OX40L。所有操作严格按试剂盒说明进行。结果显示，脑梗死组与对照组血清OX40L水平分别为37(32，43)、24.5(21，28)ng/mL，两组比较P<0.05。脑梗死组存活者与死亡者血清OX40L水平分别为34(29，40)、42(37，48)ng/mL，二者比较P<0.05。

2.3 血清OX40L水平预测急性大面积脑梗死患者预后的效能 ROC曲线分析显示，血清OX40L水平预测急性大面积脑梗死患者死亡的曲线下面积为0.757(95%CI：0.693～0.821，P<0.01)，其cut off值为37.5 ng/mL，此时其预测患者死亡的敏感性为71%、特异性为70%。见图1。以cut off值为界值，将急性大面积脑梗死患者分为血清OX40L水平<37.5 ng/mL者114例、≥37.5 ng/mL者103例。绘制不同血清OX40L水平者的Kaplan-Meier生存曲线，结果发现，与血清OX40L水平<37.5 ng/mL者比较，血清OX40L水平≥37.5 ng/mL者入院30天内死亡风险更高(χ2=41.962，P<0.01)。见图2。

图1 血清OX40L水平预测急性大面积脑梗死死亡的ROC曲线

图2 急性大面积脑梗死不同血清OX40L水平者的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

研究证实，炎症反应是脑梗死的独立危险因素[5]，也是缺血性脑损伤的重要病理生理机制之一，而动脉粥样硬化也是一种慢性炎症性疾病[6]。因此，寻找与炎症反应和动脉粥样硬化相关的血清标志物可能有助于评估脑梗死患者病情和判断预后。

OX40L基因定位于人类1号染色体，编码Ⅱ型糖蛋白。OX40L的激活和高表达可增强炎症反应，如哮喘患者气道组织和外周血中单核细胞高表达OX40L，能促进大量的Th2细胞因子产生，继而参与哮喘的气道炎症反应[7]。研究发现，哮喘患者血清OX40L水平明显高于健康者，并证实OX40L可由气道组织或外周血中单核细胞释放入血，故OX40L可作为评估哮喘严重程度的血清标志物[8]；OX40L在T淋巴细胞、B淋巴细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞和平滑肌细胞中均有表达[9]，这些细胞均可参与动脉粥样硬化的发生、发展；OX40L基因多态性与动脉粥样硬化斑块形成和静脉血栓栓塞风险相关[10]；OX40L沉默小鼠动脉粥样硬化的发生风险明显降低[11]。上述研究结果表明，OX40L是动脉粥样硬化的一种促进因子，T淋巴细胞表面的OX40-OX40L相互作用将增加动脉粥样硬化斑块形成和血栓栓塞的发生风险。以往有研究发现，辛伐他汀能明显降低动脉粥样硬化性脑梗死患者血浆OX40L水平[12]，主要是由于他汀类药物通过抑制炎症反应和炎症因子释放，进而控制动脉粥样硬化进展。因此推测，OX40L可能是诱发动脉粥样硬化型脑梗死的一种促炎症因子。但血清OX40L水平与脑梗死病情程度和患者预后的关系目前还不清楚。

有研究发现，大脑中动脉闭塞大鼠缺血脑组织和外周血OX40表达均显著高于正常脑组织[13]，提示大脑中动脉闭塞时可激活OX40-OX40L信号通路。本研究结果显示，脑梗死组血清OX40L水平明显高于对照组；脑梗死组死亡者血清OX40L水平明显高于存活者；血清OX40L水平≥37.5 ng/mL的急性大面积脑梗死患者入院30天内病死率明显升高。研究表明，OX40-OX40L能抑制调节性T细胞分化和活性，而调节性T细胞又可抑制免疫炎症反应，故OX40-OX40L亦可抑制免疫炎症反应[14，15]。由此推测，在脑梗死发生时，缺血脑组织和外周血中OX40L表达增加，可激活OX40-OX40L信号通路，通过抑制调节性T细胞活化，促进炎症细胞激活和炎症因子释放，从而加重缺血脑组织损伤，继而影响患者预后。

综上所述，急性大面积脑梗死患者血清OX40L水平明显升高，高血清OX40L水平者病死率较高。血清OX40L水平有助于判断急性大面积脑梗死患者的预后。