心肌CaMKII与心脏功能衰退研究进展

田旭

【摘 要】 目前，心脏疾病的治疗取得了一些新进展，但中老年人群中心力衰竭病发形势仍然严峻。研究表明，心肌细胞内Ca2+/CaM蛋白激酶II水平与心脏功能状态有着密切联系，CaMKII有望成为治疗心力衰竭的新靶点。本文就近些年心肌CaMKII与心脏功能衰退相关研究进行综述。

【关键词】 CaMKII；心脏功能；心力衰竭

【中图分类号】R541.6 R256.2

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2018）14-292-01

1 心肌 CaMKII的结构和功能

CaMKII（Ca/calmodulin-dependent protein kinases II， CaMKII）全酶含12左右单体，连接形成车轮状结构。每个单体向外伸展部分有催化功能，包含三个功能域：催化功能域（N-端），中间可变功能域和偶联功能域（C-端）。当胞浆内的游离钙离子浓度升高时，CaMKII催化功能域结合Ca2+/CaM复合物产生构象变化，N-端与Mg2+/ATP结合，CaMKII呈激活状态[1]。

CaMKII家族因在机体系统或组织的表达不同分为α、β，γ，δ四种亚基。心肌组织中以CaMKIIδ分布为主。心肌组织CaMKIIδ又因转录的mRNA前体剪接方式不同而翻译成多个剪切异构体亚基：主要有CaMKIIδB和CaMKIIδC。其中，CaMKIIδB主要分布在心肌细胞核，其第二可变结构域带有核定位信号，参与细胞核内基因的表达调控。CaMKIIδC主要分布在胞浆，其主要参与肌浆网RyR（Ryanodine receptor， RyR）系统、IP3（Inositol trisphosphate receptor， Inositol trisphosphate receptor）受体系统和细胞膜上的L型钙通道等区域的钙活动调控[2]。

2 CaMKIIδ调控心衰细胞β-肾上腺素能受体通路

心衰发生时，β-肾上腺素能受体（β-Adrenergic receptor）因交感神经张力的上升被过度激活，从而使心脏失代偿进程加剧。过往的观点认为，β-肾上腺素能受体调控心肌细胞内的钙离子浓度主要通过cAMP/PKA信号通路。最近的研究表明，CaMKII途径在β-肾上腺素能受体激活后对胞浆内钙离子的调控与cAMP/PKA信号途径高度相似[3]。不同之处是心衰状态或β-肾上腺素能受体过度激活状体下，cAMP/PKA信号途径对β-肾上腺素能受体刺激敏感性降低，而CaMKII途径对于β-肾上腺素能受体刺激敏感性却增加[3]。此外，研究发现cAMP/PKA信号途径在调控心肌肌浆网RyR系统时甚至依懒CaMKII途径作用[4]。综上可以说明，CaMKII可能对心肌胞浆内钙离子的调控较cAMP/PKA信号途径存在更重要作用。

3 CaMKII调节心肌细胞内钙离子信号的机制

心肌细胞的兴奋收缩起始于细胞膜电位的去极化，动作电位变化引发膜上L型钙通道打开，钙离子依着浓度差由细胞间质进入细胞膜内，膜内钙离子浓度上升驱使细胞内肌浆网内钙网蛋白（Calreticulin， Crc）以及集钙蛋白（calsequestrin）等快速和钙离子解离，多数钙离子由肌浆网RyR系统到达胞浆内与肌丝肌钙蛋白C结合，心肌收缩。随着胞浆内钙离子浓度不断上升达到一定浓度时，肌浆网钙泵（Sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump， SERCA）活动被触发，胞浆内的钙离子被重新摄取并进入肌浆网，与此同时，质膜钠钙交换体Calx等发挥作用，胞浆内少量的钙离子被运输出细胞质膜，胞浆内的钙离子浓度减少，心肌产生舒张[5] 。

CaMKII在心肌细胞的兴奋收缩偶联发生过程中的多个环节存在调控作用。王等[6]研究显示，处于心衰状态下的小鼠，其心肌细胞L型钙通道的功能维持依赖于CaMKII的调控。心衰状态下的CaMKII活性过度增强促使钙离子信号通道磷酸化水平增加，与钙离子信号通道开放时间延长致心肌电触发概率上升有关[7]。心衰发生时，一般表现有心肌细胞肌浆网钙离子通道功能失常，钙离子泄露频率增高，由肌浆网进入到胞浆内的钙离子浓度上升，进而使Na/Ca交换体介导的瞬间内向电流升高，心肌膜电势失调，触发心肌细胞异常电活动增多[8]。可知，心肌细胞内CaMKII活动水平与心脏功能衰退时，心肌细胞内钙离子转运密切相关。

4 以CaMKII为靶点治疗心衰的研究开展

近些年，以CaMKII為靶点治疗心衰的研究有陆续开展。研究发现，急性抑制心衰小鼠心肌CaMKII活性可改善心肌肌浆网钙离子泄露，减心律失常的发生[9]。张等[10]研究显示，慢性抑制CaMKII活性同样可以显著改善心肌梗塞致心衰小鼠心肌细胞内钙离子稳态，与此同时， 小鼠心肌肥厚及纤维化程度均得到改善。此外，在造小鼠容量负荷模型时发现，CaMKIIδ基因敲除小鼠较基因正常表达小鼠心衰造模成功率显著偏低，这值得深思。目前对于以抑制CaMKII表达或活性为目标治疗心衰的研究仍需进一步探索。

5 展望

随着我国老龄化人口不断增多，老年人心衰病人的比例亦逐年增高，老年人群心脏功能衰退仍然是待解决的医学难题。从影响心衰的信号通路或该信号通路的上游信号调控出发寻找治疗靶点是抵抗心衰的发生发病的新方向。心肌CaMKII是否作为治疗心脏功能衰退的靶点，一些的问题仍然需要继续探索，如：1、急性或慢性抑制CaMKII的表达或活性目前只是在相对有限的因素水平上观察，对于长期抑制CaMKII表达或活性，CaMKII的正常功能是否会有影响，功能会不会被其它途径替代，还未知；2、CaMKII表达或活性抑制达到何种程度，才能发挥最佳效果，目前同样尚未定论。

参考文献

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