304例类风湿关节炎患者免疫球蛋白的变化及新风胶囊对其影响

章平衡 刘健 万磊 孙玥

【摘 要】目的：觀察类风湿关节炎患者免疫球蛋白的变化及新风胶囊（XFC）对其影响。方法：选取304例类风湿关节炎患者，检测血标本中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量，类风湿因子（RF）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等炎症指标，并计算DAS28评分。同时，采用流式细胞术检测外周血Treg、BTLA表达频率。结果：①304例RA患者中有150例发生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改变，发生率为49.34%。其中IgG升高49例（16.12%），IgA升高87例（28.62%），IgM升高14例（4.61%）。②经过12周的治疗后，按照美国风湿病学会（ACR）制定的ACR20/50/70标准，XFC组与来氟米特（LEF）组疗效比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。③与治疗前比较，XFC组ESR、CRP水平明显降低，BTLA、Treg明显升高（P < 0.05）；与LEF组比较，XFC组BTLA升高较明显

（P < 0.01），其余各指标改变与LEF组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。XFC组中，免疫球蛋白升高组治疗前后比较，其ESR、RF、CRP、IgG、DAS28评分均明显改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高组治疗前后比较，CRP明显降低（P < 0.05），IgG、IgA均升高（P < 0.05）。④相关性分析结果显示：RA患者外周血中IgG与ESR、RF等疾病活动性指标、VAS、DAS28评分呈正相关，与BTLA、Treg呈负相关（P < 0.05）；IgA与ESR、CRP、RF、抗CCP抗体呈正相关（P < 0.05或P < 0.01）；IgM与ESR、DAS28评分以及医师对疾病活动整体评估（VAS）呈正相关，与BTLA、Treg呈负相关（P < 0.05）。结论：类风湿关节炎患者普遍存在免疫球蛋白水平的改变，并且XFC能够调节Treg、BTLA表达水平，从而进一步改善免疫球蛋白水平，调节类风湿关节炎患者的体液免疫。

【关键词】 关节炎，类风湿；免疫球蛋白；新风胶囊

Changes of Immunoglobulin in 304 Patients with Rheumatoid Arthritis and the Effects of Xinfeng Capsule（新风胶囊）on Them

ZHANG Ping-heng，LIU Jian，WAN Lei，SUN Yue

【ABSTRACT】Objective：To observe the changes of immunoglobulin in patients with rheumatoid arthritis and the effects of Xinfeng Capsule（XFC，新风胶囊）on them.Methods：Three hundred and four patients

with rheumatoid arthritis were selected to detect the contents of immunoglobulin IgA，IgG and IgM，and inflammatory indexes of rheumatoid factor（RF），C- reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR），and DAS28 was calculated.Meanwhile，the expression frequencies of Treg and BTLA in peripheral blood were detected by flow cytometry.Results：

①Immunoglobulin（IgG or IgA or IgM）changed in 150 of 304 patients with RA，and the incidence rate was 49.34%.Among them，IgG increased in 49 cases

（16.12%），IgA increased in 87 cases（28.62%），and IgM increased in 14 cases（4.61%）.②After 12 weeks of treatment，there was no significant difference of curative effect between the XFC group and the leflunomide（LEF）group according to the ACR20/50/70 standard established by the American College for Rheumatology（ACR）（P > 0.05）.③Compared with before treatment，the levels of ESR and CRP in the XFC group decreased significantly，and BTLA and Treg increased significantly（P < 0.05）.Compared with the LEF group，the BTLA of the XFC group increased significantly（P < 0.01），and the other indexes were not significantly different from those in the LEF group

（P > 0.05）.In group XFC，the ESR，RF，CRP，IgG and DAS28 were significantly improved before and after treatment in the elevated immunoglobulin group（P < 0.05）；CRP decreased significantly（P < 0.05），

and IgG and IgA increased（P < 0.05）before and after the treatment in the group without elevation of immunoglobulin.④The results of the correlation analysis showed that IgG was positively related to ESR，RF，VAS and DAS28 in peripheral blood of RA patients，and negatively correlated with BTLA and Treg（P < 0.05）；IgA was positively correlated with ESR，CRP，RF，and Anti CCP antibody（P < 0.05 or P < 0.01）；and IgM was positively correlated ESR，DAS28 and VAS，and negatively correlated with BTLA and Treg（P < 0.05）.Conclusion：The level of immunoglobulin in patients with rheumatoid arthritis is universally altering，and XFC can regulate the expressions of Treg and BTLA，thus further improving the level of immunoglobulin and regulating humoral immunity of patients with rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；immunoglobulin；Xinfeng Capsule（新风胶囊）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎为主要临床表现的慢性风湿性疾病。其病情易反复，最终导致关节功能障碍，严重者甚至残疾[1]。故各医学专家对本病早期实验室诊断相当重视[2-3]。RA是一种自身免疫性疾病，其主要特征是自身抗体存在Fc片段，如类风湿因子（RF）活化后，通过体液循环渗透关节滑膜组织激活免疫细胞，包括白细胞活化以及炎性细胞因子的释放[4-5]，趋化吞噬细胞和淋巴细胞大规模浸润于关节滑膜[6]，从而导致软骨和骨质的破坏[7]。早期认为RA发病机制主要是由于CD4+辅助性

T淋巴细胞Th1免疫失衡所致，但随着研究的不断深入，逐渐发现，由于B淋巴细胞具有识别抗原和递呈抗原的能力，并可发出共刺激信号辅助

T淋巴细胞活化，从而分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等炎性细胞因子和产生RF、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体等自身抗体，以及在异位生发中心反应中的作用[8-9]。因此，这些免疫细胞在RA发病过程中的作用不容小觑。

新风胶囊（XFC，又名复方芪薏胶囊）是刘健教授基于理论基础研究及多年临床经验创制的中成药制剂，由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣4味中药组成，具有益气健脾、利湿通络除痹功效[10]。既往研究发现，XFC还具有调节免疫、抗炎、改善微循环及保护胃黏膜等作用[11-13]。且在动物模型实验中发现，XFC对佐剂性关节炎大鼠血清中致炎抑炎因子具有良好的调节作用[14]。本文主要对304例RA患者免疫球蛋白的变化及XFC对其影响进行观察和分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2012年1月至2014年9月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科，安徽医科大学第一附属医院风湿科，蚌埠医学院附属医院风湿科及皖南医学院弋矶山医院风湿科就诊的RA患者304例。其中男54例，女250例；年龄19～70岁，平均（48.95±10.41）岁；病程2～400个月，平均（70.48±61.34）个月。本试验为多中心、随机、双盲、阳性药物对照的Ⅲ期临床研究，故由電脑系统随机取号分为XFC组和来氟米特（LEF）组，每组152例。XFC组男30例，女122例；年龄19～68岁，平均（47.29±16.98）岁；病程2～

380个月，平均（69.41±59.12）个月。LEF组男24例，女128例；年龄19～70岁，平均（50.71±15.94）岁；

病程4～400个月，平均（70.12±60.24）个月。

2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本试验方案通过研究负责单位安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审查（批号2012AH-038-01）。由中国中医科学院临床基础研究所临床研究中心进行质控评价。

1.2 诊断标准 按照2009年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统[15]进行诊断。疾病活动性标准根据DAS28-3进行判断[16]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①4周内使用过肌肉注射或静脉滴注糖皮质激素者；②DAS28-3评分 > 5.1分（高活动性）者；③重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重膝骨关节炎者；④合并心血管、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病或近期有严重感染者；⑤妊娠期、哺乳期妇女及精神病患者；⑥白细胞< 3.5×109·L-1、血小板 < 90×109·L-1、

血红蛋白 < 85 g·L-1者；⑦胃十二指肠溃疡、胃炎活动期或长期服用非甾体抗炎药（NSAIDs）导致胃病者；⑧对试验药物过敏者；⑨1个月内参加过其他临床试验者。

2 方 法

2.1 治疗方法 XFC组：XFC（安徽中医药大学制剂室，皖药制字Z20050062，规格0.4 g），每次

1.2 g，每日3次，口服；LEF模拟剂（安徽中医药大学制剂室，规格10 mg），每次10 mg，每日1次，口服。LEF组：XFC模拟剂（安徽中医药大学制剂室，规格0.5 g），每次1.5 g，每日3次，口服；LEF片（福建江天生物药业有限公司，国药准字H20050175，规格10 mg），每次10 mg，每日1次，口服。2组疗程均为12周。

2.2 合并用药规定 ①试验期间，如入选时服用NSAIDs，则品种和剂量应维持不变，可根据情况减量，但不得加量。不得加用其他NSAIDs。②试验期间，如入选时服用糖皮质激素，则品种和剂量应维持不变，禁止局部或静脉滴注、肌肉注射糖皮质激素。③试验中，如关节疼痛剧烈且不能忍受，经过研究者检查并判断后，决定是否加用药物治疗。允许加用的对症处理药物：对乙酰氨基酚片，每次1～2片（每片0.3 g），24 h内不得超过7片。并在受试者病历上记录用药时间、次数和剂量。但访视前1 d不可服用。疗程结束时据此判断止痛药暴露程度。④试验期间，不得加用治疗本病或缓解本病症状的其他中西药物和治疗方法。⑤合并其他疾病须继续服用的药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录。

2.3 有效性与安全性衡量 有效性评价指标：主要疗效指标包括疾病疗效ACR20；次要疗效指标包括疾病疗效ACR50、ACR70。生化指标包括RF、红细胞沉降率（ESR）、抗CCP抗体、C-反应蛋白（CRP）、凝血常规。生活质量运用健康状况评估问卷（HAQ）。安全性评价指标：①生命体征，如体温、脉搏、心律、呼吸、血压；②实验室检查血常规、尿常规、便常规、肝肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）；③心电图；④不良反应。

2.4 观察指标及方法 魏氏法测定ESR，日本HITACHI7060全自动生化仪测定免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、CRP、RF、抗CCP抗体等炎症指标，并计算DAS28评分；免疫功能指标采用流式细胞术检测外周血Treg、BTLA表达频率。疼痛评分根据美国国立卫生研究院临床研究中心的视觉模拟评分法（VAS）。

2.5 实验室 本试验完成于安徽中医药大学第一附属医院国家委员会（CNAS）认可的ISO15189医学实验室（证书编号CNASMT0111）。

2.6 統计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料采用χ2检验、校正χ2检验、Fisher精确检验；相关性分析采用Spearman秩和检验。以

P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 免疫球蛋白升高在304例RA患者中的发生率 304例RA患者中有150例发生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改变，发生率为49.34%。其中IgG升高49例（16.11%），IgA升高87例（28.62%），IgM升高14例（4.61%）。

3.2 2组患者临床疗效比较 LEF组和XFC组疗效比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.3 2组患者治疗前后免疫球蛋白及疾病相关指标比较 与治疗前比较，XFC组ESR、CRP水平明显降低，BTLA、Treg明显升高（P < 0.05）；与LEF组比较，XFC组BTLA升高较明显（P < 0.01），

其余各指标改变与LEF组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。在XFC组中，免疫球蛋白升高组治疗前后比较，ESR、RF、CRP、IgG、DAS28评分均明显改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高组治疗前后比较，CRP明显降低（P < 0.05），IgG、IgA均升高（P < 0.05）。见表2、表3。

3.4 RA患者免疫球蛋白的相关性分析 相关性分析结果显示，RA患者外周血中IgG与ESR、RF等疾病活动性指标、VAS、DAS28评分呈正相关，与

BTLA、Treg呈负相关（P < 0.05）；IgA与ESR、CRP、

RF、抗CCP抗体呈正相关（P < 0.05或P < 0.01）；

IgM与ESR、DAS28评分以及医师对疾病活动整体评估（VAS）呈正相关，与BTLA、Treg呈负相关

（P < 0.05）。其余指标相关性分析见表4。

4 讨 论

RA是一种以关节滑膜炎症为主的慢性全身性自身免疫性疾病[17-18]。研究发现，BTLA、Treg失衡与风湿病的发病有关[19]。T细胞的免疫调节与BTLA及CD4+CD25+CD27Treg密切相关，BTLA能够调节T细胞、抗原递呈细胞（APC）的功能，通过交联T细胞抗原受体，从而达到抑制Treg活化的目的[20]。BTLA还能够抑制T细胞的

增殖，下调CD25（一种T细胞活化的标志分子）表达。另外，Treg的表达也会影响BTLA的表

达。BTLA与Treg的协同调控作用，能够抑制炎

性细胞因子的释放[21-22]，降低炎性介质对组织损伤概率。本研究对40例RA患者外周血BTLA、CD4+CD25+CD27 Treg检测发现，伴有免疫球蛋白升高组的BTLA、Treg明显低于不伴有免疫球蛋白升高组。

RA是一个非常复杂的疾病，其由两个不同的阶段组成：免疫反应和炎症过程。IgG在血清中约占总免疫球蛋白的75%～80%。IgG主要存在于血液和细胞外液，具有重要免疫学效应。早期研究发现，人IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚型，在血清中浓度分别为IgGl（60%～

70%）、IgG2（15%～20%）、IgG3（5%～10%）、IgG4（< 5%）[23]。STONE等[24]研究發现，在RA、系统性红斑狼疮等自身免疫病中IgG4型自身抗体或IgG4阳性浆细胞的浸润。IgA在自身免疫性疾病中也发挥多种生物学效应。FcαRI（CD89）表达于中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的IgAFc受体[25]。IgA与FcαRI发生交联，从而发生一系列化学反应，继而激活PI3K等信号通路，最终引起吞噬、细胞因子释放等效应的产生[26]。IgM是最早产生的天然抗体，和IgA、IgG一样具有抗感染作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用等，其血清水平含量较低，大部分天然IgM可以和自身抗原结合，发生自身反应，有可能转变成病理性自身抗体，造成机体的损伤或功能障碍[27]。国内大量研究发现，RA患者的免疫球蛋白水平存在不同程度的升高，其与疾病的活动程度明显相关[28-31]。国外建立关于RA的小鼠模型，如胶原抗体诱导性关节炎（CAIA）和胶原诱导性关节炎（CIA）的研究发现，IgG的免疫复合物结合FcγR和促炎细胞因子是导致关节炎发病的重要原因[32-33]。这2种模型的关节炎症和炎性细胞浸润是由于免疫复合物的沉积以及补体活化所

致[34-35]。因此笔者对304例活动期RA患者的IgA、IgG、IgM及活动性指标进行检测，结果发现，150例患者发生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改变，发生率为49.34%。

益气健脾、通络除痹是XFC的主要治疗作用。其中黄芪含黄酮、多糖和苷类，能调节T细胞免疫功能；黄芪皂苷、黄芪多糖能增加机体

CD4+CD25+Treg表达，还可以发挥抗炎作用[36-37]。薏苡仁浸出物含薏苡仁酯，可显著抑制中性粒细胞、淋巴细胞的分泌。雷公藤可上调Treg、FoxP3表达，并具有较强的抗炎作用[38-39]。既往研究发现，XFC可以调节RA患者体内的免疫功能，且具有改善免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平的作用[40-41]，并在实验研究中证明其具有调节免疫的功效[42-43]。

本研究结果发现，与治疗前比较，XFC组的ESR、CRP水平明显降低，BTLA、Treg明显升高

（P < 0.05）；与LEF组比较，XFC组BTLA升高较明显（P < 0.01），其余各指标改变与LEF组差异无统计学意义（P > 0.05）。在XFC组，免疫球蛋白升高组治疗前后比较，ESR、RF、CRP、IgG、DAS28评分均明显改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高组治疗前后比较，CRP明显降低（P < 0.05），

IgG、IgA均升高（P < 0.05）。且RA患者外周血中IgG与ESR、RF、VAS、DAS28评分呈正相关，与BTLA、Treg呈负相关；IgA与ESR、CRP、RF、抗CCP抗体呈正相关；IgM与ESR、DAS28评分以及医师对疾病活动整体评估（VAS）呈正相关，与BTLA、Treg呈负相关。

综上所述，免疫球蛋白的异常与RA疾病活动和免疫系统失衡密切相关，而XFC对免疫球蛋白具有双向调节作用，可以下调异常升高的免疫球蛋白，而在免疫球蛋白较低时却可以上调其水平，从而使紊乱的体液免疫达到新的平衡。并且XFC还可以改善RA患者的ESR、RF、CRP、DAS28评分等基本活动性指标，改善RA的发生、发展，而其具体机制尚有待进一步研究。

5 参考文献

[1] 王迪，常艳，吴育晶，等.B淋巴细胞表面分子靶向治疗类风湿关节炎的研究进展[J].生理科学进展，2011，42（3）：175-180.

[2] 吴冬梅，童宗武，朱桂华，等.2010年欧洲风湿病联盟和美国风湿病学会类风湿关节炎分类标准的敏感性和特异性研究[J].中国全科医学，2012，15（14）：1545-1548.

[3] 胡华丽，张新春，王丽.类风湿关节炎实验室相关指标联合应用在临床诊断中的重要意义[J].国际检验医学杂志，2013，34（8）：1031-1032.

[4] CHOY EH，PANAYI GS.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med，2001，344（12）：907-916.

[5] MCINNES IB，O'DELL JR.State-of-the-art：rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2010，69（11）：1898-1906.

[6] KINNE RW，STUHLM?LLER B，BURMESTER GR.Cells of the synovium in rheumatoid arthritis.Macrophages[J].Arthritis Res Ther，2007，9（6）：224.

[7] FELDMANN M，BRENNAN FM，MAINI RN.Rheumatoid arthritis[J].Cell，1996，85（3）：307-310.

[8] BUGATTI S，CODULLO V，CAPORALI R，et al.B cells in rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev，2007，7（2）：137-142.

[9] MANDIK-NAYAK L，RIDGE N，FIELDS M，et al.Role of B cells in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J].Curr Opin Immunol，2008，20（6）：639-645.

[10] CAO YX，LIU J，ZHU Y.Effect of Xinfeng Capsule（新风胶囊）on the Cardiac Function in Patients With Rheumatoid Arthritis[J].Chin J Integr Med，2011，17（10）：738-743.

[11] ZONG RK，LIU J.Effects of Xinfeng Capsule on the Expression of Platelet Derived Growth Factor in Synovium of Adjuvant Arthritis Rats[J].Chin J Integr Med，2014，20（9）：688-694.

[12] 刘健，郭雯，翟志敏.新风胶囊对类风湿性关节炎补体调节蛋白红细胞CR1及CD59的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13（4）：240-243.

[13] 劉健，韩明向，刘晓辉，等.新风胶囊对活动期类风湿性关节炎患者细胞因子的影响[J].中国临床保健，2004，7（1）：11-14.

[14] 万磊，刘健，冯云霞，等.新风胶囊改善佐剂关节炎大鼠肺功能及调节T细胞功能的实验研究[J].中华中医药杂志，2013，28（4）：905-909.

[15] DANIEL A，TUHINA N，ALAN JS.2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria[J].Arthritis Rheumatism，2010，62（9）：2569-2581.

[16] 刘健，纵瑞凯，许霞，等.基于新安医学理论的中药新风胶囊治疗类风湿关节炎的研究[J].风湿病与关节炎，2014，3（11）：5-10.

[17] FANG W，MEI M，LI C.Development and Validation of a High-Performance Thin-Layer Chromatographic Fingerprint Method for the Evaluation of QiYi Capsules with the Reference of Myotonin[J].Journal of Planar Chromatography，2014，27（3）：199-203.

[18] 吴华香，朱亮.2010年中国类风湿关节炎诊治指南解读[J].浙江医学，2011，33（10）：1413-1415，1425.

[19] COOLES FA，ISAACS JD，ANDERSON AE.Treg cells in rheumatoid arthritis：an update[J].Curr Rheumatol Rep，2013，15（9）：352.

[20] LEI W，JIAN L.Changes of CD4+ CD25+ Regulatory T Cells，Foxp3+ in Adjuvant Arthritis Rats with Damage of Pulmonary Function and Effects of Tripterygium Glycosides Tablet[J].Int J Rheumatol，2012（318）：348450.

[21] MORBACH H，GIRSCHICK HJ.B-cell targeted therapy for children and adolescents with rheumatic diseases[J].Rheumatol，2013，72（4）：347-353.

[22] WAKAMATSU E，MATHIS D，BENOIST C.Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+T cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（3）：1023-1028.

[23] JEFFERIS R，KUMARARATNE DS.Selective IgG subclass deficiency：quantification and clinical relevance[J].Clin Exp Immunol，1990，81（3）：357-367.

[24] STONE JH，ZEN Y，DESHPANDE V.IgG4-related disease[J].N Engl J Med，2012，366（6）：539-551.

[25] MONTEIRO RC，VAN DE WINKEL JG.IgA Fc receptors[J].Ann Rev Immunol，2003（21）：177-204.

[26] BAKEMA JE，VAN EGMOND M.The human immunoglobulin A Fc receptor FcalphaRI：a multifaceted regulator of mucosal immunity[J].Mucosal Immunol，2011，4（6）：612-624.

[27] THOMAS JW，KENDALL PL，MITCHELL HG.The natural autoantibody repertoire of nonobese diabetic mice is highly active[J].J Immunol，2002，169（11）：6617-6624.

[28] 郑菲，张蕊.145例類风湿关节炎患者实验室指标分析[J].国际检验医学杂志，2013，14（7）：889-890.

[29] 王亚黎，刘健，叶文芳，等.中医药对类风湿关节炎患者免疫球蛋白影响的研究进展[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：62-65.

[30] 尹志华，叶志中，陈新鹏，等.类风湿关节炎患者CMV、B19和HCV抗体的检测及临床意义[J].中国免疫学杂志，2011，4（27）：365-367.

[31] 赵金霞，张颖健，孙琳，等.抗肽酰基精氨酸脱亚胺酶4抗体亚型在早期类风湿关节炎中的检测及其临床意义[J].中华风湿病学杂志，2014，18（11）：734-737.

[32] KAGARI T，DOI H，SHIMOZATO T.The importance of IL-1 beta and TNF-alpha，and the noninvolvement of IL-6，

in the development of monoclonal antibody-induced arthritis[J].J Immunol，2002，169（3）：1459-1466.

[33] KAGARI T，TANAKA D，DOI H，et al.Essential role of Fc gamma receptors in anti-typeⅡcollagen antibody-induced arthritis[J].J Immunol，2003，170（8）：4318-4324.

[34] NANDAKUMAR KS，SVENSSON L，HOLMDAHL R.

Collagen typeⅡ-specific monoclonal antibody induced arthritis in mice：description of the disease and the influence of age，sex，and genes[J].Am J Pathol，2003，163（5）：1827-1837.

[35] WIPKE BT，WANG Z，NAGENGAST W，et al.Staging the initiation of autoantibody-induced arthritis：a critical role for immune complexes[J].J Immunol，2004，172（12）：7694-7702.

[36] 杨月，侯继申，池红井，等.黄芪对慢性阻塞性肺病大鼠气道炎症干预作用实验研究[J].山东医药，2010，50（20）：49-51.

[37] 冀晓俊，李昂，段美丽，等.黄芪甲苷对体外炎症状态下单核细胞NF-κB及糖皮质激素受体表达的影

响[J].中国临床医学，2010，17（4）：590-593.

[38] WAN L，LIU J，HUANG CB，et al.Effect of tripterygium glycosides on pulmonary function in adjuvant arthritis rats[J].J Chin Med Assoc，2013，76（12）：715-723.

[39] 谢艳，郭云鹏.雷公藤治疗类风湿关节炎的作用机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2013，2（4）：72-75.

[40] 曹云祥，刘健，黄传兵，等.新风胶囊可以调节类风湿性关节炎患者的免疫功能和改善心功能[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31（3）：394-396，401.

[41] 刘健，郭雯，翟志敏.新风胶囊对类风湿性关节炎补体调节蛋白红细胞CR1及CD59的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13（4）：240-243.

[42] 纵瑞凯.新风胶囊组方及其治疗类风湿关节炎的作用[J].风湿病与关节炎，2013，2（1）：47-49.

[43] 万磊，刘健.基于BTLA、Treg及其表面标志物FoxP3观察新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能的影响[J].中华中医药杂志，2014，29（5）：1572-1576.

收稿日期：2018-01-30；修回日期：2018-03-13