OCTA检测视网膜色素变性血流变化的研究进展

李明姝，马 翔

(大连医科大学附属第一医院 眼科，辽宁 大连 116011)

视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)是一组进行性光感受器及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)细胞变性的遗传性视网膜退行性疾病，眼底特征为视网膜血管减少、血管周围骨细胞样色素沉着及视网膜萎缩。其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体连锁遗传、线粒体遗传以及散发等。眼底常表现为广泛的视网膜骨细胞样色素沉积，视网膜血管减少，RPE和脉络膜毛细血管萎缩以及蜡黄色的视乳头。RP的临床症状、病程进展、眼底改变及预后均存在基因异质性[1]。

在目前的检测手段中，荧光素钠血管造影(fundus flurescein angiography，FFA)是最常用的观测RP视网膜血管的检查。但FFA存在一定的劣势：有创，副作用大(如造影剂过敏等)，且无法观察各层视网膜及脉络膜毛细血管网的血流情况。而光学相干断层扫描血管造影术(optical coherence tomography angiograph，OCTA)是一种新型的无创成像技术，可以在视网膜各层和视乳头的正常和病理血管形成过程中对血流进行可视化和量化成像分析[2]，是诊断和随访各种视网膜和脉络膜疾病以及不同动物模型的有效工具，在临床应用上存在很大优势。因此，本文综述了OCTA检测RP患者眼底血管的主要表现，以及与各参数相关的临床指标，为研究RP的血管变化机制提供参考。

目前OCTA仪器最常用的算法为分光谱振幅去相关血管成像(split-spectrum amplitude decorrelation angiography，SSADA)，基于来自连续B-scan的去相关振幅来区分静态和动态组织，对横向和轴向血流均敏感[3]。在一定范围内，去相关与流速呈线性正相关，而范围受测量时间间隔影响。流速过快或过慢均可能引起血流信号减弱甚至丢失。在本文纳入的文献中，几乎均使用SSADA算法。

1 RP的OCTA表现

1.1 视盘周围OCTA 的表现

RP患者的视盘周围放射状毛细血管网(radial peripapillary capillaries，RPC)血管密度减小，视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度降低，具体机制尚不明确。RPC为在神经纤维层中，由视网膜中央动脉主干或其分支发出，平行于视网膜神经节细胞轴突方向的毛细血管段。健康人中，RPC血管密度在视乳头旁最高，趋向于黄斑逐渐减小，且与RNFL厚度之间具有显著相关性[4]。Mastropasqua等[5]认为，RPC血管密度减少可能是由于新陈代谢需求减少导致血管流量减少所致。而RP患眼感光细胞受损会导致内层视网膜(包括RNFL)变薄[6]，有学者将之归因于感光细胞退化后减少的跨突触信号[7]。RPC的血管参数与RP患者的病情严重程度也有较明确的相关性。Mastropasqua等[5]发现，视野平均缺损(mean defect，MD)与RPC血管密度及RNFL厚度显著相关，他认为视盘和视盘周围区域的血管变化可能与视网膜节细胞和RNFL受损协同降低了视野敏感性。Torres等[8]发现，RP患者RPC血管直径与视网膜功能改变(通过多焦ERG评估)之间成比例下降。

1.2 视网膜OCTA 的表现

内层视网膜的浅层部分(内界膜到内丛状层的边界)显示视网膜浅层血管丛(superficial capillary plexus，SCP)，深层部分(内丛状层到外丛状层的边界)显示视网膜深层血管丛(deep capillary plexus，DCP)。SCP含有动脉及较大的静脉，而DCP由致密的毛细血管网组成。RP患者的中心凹无血管区与血流密度较健康人有明显差异(图1、2)。

A:18岁健康人的黄斑区SCP图像；B:20岁RP患者的黄斑区SCP图像，FAZ明显大于A，且血流密度明显较低图1 同年龄段的健康人与RP患者的SCP图像[9] Fig 1 OCTA images of the SCP of a healthy 18-year-old man and a 20-year-old patient affected by RP[9]

A:40岁健康人的DCP图像；B:42岁RP患者的DCP图像，血流密度明显低于A图2 同年龄段的健康人和RP患者的DCP图像[9] Fig 2 OCTA images of the DCP of a healthy 40-year-old man and a 42-year-old patient affected by RP[9]

1.2.1 中心凹无血管区(foveal avascular area，FAZ)：RP患者的平均FAZ面积较健康人增大，但在层次方面存有争议。FAZ包含高密度的视锥细胞，FAZ越大，黄斑区供血越少。Alnawaiseh等[10]的研究表明，RP患者SCP FAZ与DCP FAZ均较健康人面积更大。Parodi等[9]发现RP患者深层FAZ增大更明显，而Koyanagi等[11]和Takagi等[12]的研究均指出深层FAZ在患者和正常人中没有显著差异。有研究表明，FAZ的边缘似乎与神经节细胞层内缘相关，且FAZ大小与中心凹厚度成反比[13]。即随着晚期RP患者的黄斑区视网膜萎缩变薄，FAZ面积进一步增大。有其他研究也证实了这个观点。Koyanagi等[11]研究发现，视力(vision acuity，VA)较差(<20/20)的RP亚组中浅层FAZ大于VA较好(≥20/20)亚组及健康对照组，而且RP患者浅层FAZ面积与中心凹厚度之间的相关性比深层更强，表明浅层中心凹血管可能沿着视网膜变薄的解剖位置被切向拉伸。Sugahara等[14]也证实了浅层FAZ面积与VA显著相关，而深层FAZ与VA无关。因此，浅层 FAZ可能是RP患者的重要观察指标。Koyanagi等[11]认为，这可能与组织学研究发现晚期RP患眼中内核层相对保存，而神经节细胞层有显著的细胞死亡有关。

1.2.2 血流密度：RP患者SCP和DCP血流密度减少，具体机制存在多种假说。一是，新陈代谢需求减少导致血流量减少。Toto等[15]发现，血流密度与视网膜神经节细胞复合体厚度之间存在显著相关性。二是，光感受器变性引起血流减少。Alnawaiseh等[10]研究发现，RP患者大多数血管损伤局限于DCP，对这个发现的一种解释可能是光感受器由脉络膜毛细血管和DCP提供，血流减少可能是由于光感受器变性。黄斑区血流密度可被细分为中心凹血流密度与旁中心凹血流密度。Alnawaiseh等[10]的研究表明，与中心凹血流密度相比，旁中心凹血流密度与全视野ERG(ffERG)相关性更好，而中心凹血流密度与中心视觉功能强相关。这证实了RP患者即使ERG显示反应显著降低，中心凹功能和中心视觉也得到较好保留的临床特点；中心凹血流密度和视盘周围血流密度与视野参数也显著相关，且各种参数与黄斑之间的关联比视盘更密切。黄斑区血流密度与RP患者的中心视力密切相关[16]。Sugahara等[14]研究报道，DCP的中心凹血流密度与VA相关性最强，且使用OCTA估计深层中心凹血流密度可能有助于确定RP患者是否应该接受白内障手术；而在并发黄斑水肿的RP患者中，OCTA显示视网膜内囊肿的SCP血管网局灶性错位，与流体积聚在内丛状层和外从状层之间相对应，DCP先于SCP受损。

1.3 脉络膜OCTA

RP患者和健康人的脉络膜毛细血管血流密度没有差异[9, 14]。这表明RP的主要病变是在光感受器或RPE，而不是脉络膜。据Falsini等[17]的研究报道，RP患者的脉络膜血流速度比健康对照降低了26%，而脉络膜血流量相似。可能是由于RP患者RPE萎缩随着时间推移而进展，晚期OCT的渗透性增加及获得脉络膜毛细血管层的血流图像较清晰，但是实际的脉络膜毛细血管血流减少。RPE在何种程度上减少了脉络膜毛细血管内血流值得进一步研究。对脉络膜毛细血管血流特征的进一步研究可能有助于评估一般微血管异常。脉络膜毛细血管的局部灌注的减少可能使覆盖的视网膜色素上皮处于危险中，这可能导致脉络膜毛细血管的进一步损伤[18]。

2 RP的病理血管改变

RP血管减少变细的机制尚不明确。Konieczka等[19]发现，RP患者常出现原发性血管调节异常综合征的典型症状，如血流灌注调节紊乱，血管痉挛等。在RP患者(即使在疾病的早期阶段)中，血浆内皮素-1(内源性血管收缩剂)增多已得到证实[20]。由于氧和营养物质消耗减少，萎缩组织中血流减少[19]。组织病理学研究显示：血管狭窄和硬化与血管壁进行性增厚和闭塞性血管瘤相关。具体而言，当RPE细胞从Bruch膜上分离并向内层视网膜血管周围迁移时，刺激细胞外基质致密层在小静脉和毛细血管内皮壁下方沉积。血管周围细胞外基质逐渐增厚并完全闭塞血管腔，严重影响视网膜血流。

视网膜血流减少可能是由于神经节细胞死亡后代谢负荷降低，以及进一步消耗光感受器，导致毛细血管收缩。Toto等[15]研究指出视网膜神经节细胞复合体变薄与SCP和DCP血流减少之间的相关性。他假设，SCP和DCP血管密度降低所显示的血管衰减可能是疾病的早期事件，最终导致局部缺血和组织损伤。若假设成立，那么SCP与DCP显示的血管衰减诱导局部视网膜层的局部缺血而导致神经节细胞死亡。

3 总结与展望

总之，多个研究证实RP患者OCTA表现中，FAZ面积较健康对照大，视网膜血流密度较健康对照小，与RP患眼病理组织学发现一致。FAZ面积(SCP)与视网膜黄斑区血流密度是评估RP患者视功能的重要指标。本文阐述了OCTA中RP视网膜脉络膜血管状态的量化改变，为RP血管减少机制提供了依据。OCTA作为一种新型无创的检查方法，在诊断RP，尤其是在观测视网膜各层血管状态方面，及检测RP患者视功能方面，有极大的优势。未来，RP血管减少机制仍需进一步研究。如能有长期的纵向研究能够证实RP患者血管减少与光感受器损伤的先后顺序，则可为RP发病机制提供更有力的证据。与各致病基因及位点相关的视网膜、脉络膜血管情况也有待于进一步发现。