大连市肺癌高发特征与大气污染的关联分析

陈滑维，张 阳

(大连医科大学附属第二医院 肿瘤科，辽宁 大连 116027)

据中国癌症统计数据，2014年我国肿瘤登记注册地区肺癌发病率为36.5/105，其中东北地区肺癌发病率最高，为43.6/105，且东北城市地区发病率高达44.3/105，农村地区发病率高达41.5/105[1]。2009年我国肺癌发病率与死亡率分别为42.80/105和35.81/105，大连市肺癌发病率与死亡率分别为85.69/105和63.94/105，并且大连、海门、鞍山肺癌发病率最高(85.69/105，79.90/105，77.46/105)[2-3]。王晓锋[4]研究表明2004-2013年大连市某区肺癌粗死亡率及标化死亡率均远远高于2010年中国肺癌的粗死亡率及标化死亡率。这些结果均提示大连市肺癌发病率及死亡率高于全国平均水平。肺癌的致病因子包括吸烟、职业暴露及肺部感染等[5]。病因学上主要归因于吸烟，但世界范围内约有1/4的肺癌病例发生在从未吸烟者身上，亚洲非吸烟女性肺癌是惊人的常见[6]。并且随着近些年控烟措施的实施，肺癌总发病率及死亡率并未得到明显改善。研究发现大气污染物与肺癌具有明显的关联[7-8]，当大气环境中PM2.5浓度每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加15%～27%，肺癌发生率增加1.29倍[8]。二氧化氮(NO2)或氮氧化物(NOx)同肺癌死亡率之间存在一定关联[9]。相关基础实验也表明，颗粒物(particulate matters, PMs)可经多种途径损害人体呼吸系统、致癌致突变，增加肺癌的发病率及死亡率[10]。且交通源大气污染可诱导遗传物质的改变及损伤[11]。2013年，国际癌症研究中心(IARC)明确将室外空气污染及PMs列为人类致癌物[12]。然而，目前尚无关于大连市居民长期暴露于大气污染同本市肺癌高发是否存在关联的研究。因2014年之前大连市大气环境中PM监测指标为PM10，故采用PM10代替颗粒物研究与疾病的关联。刘利群等[5]认为现国内对肺癌与大气污染关系的研究大多是通过相关或回归进行分析，而相关或回归对样本量及样本分布要求均较高。灰色关联分析方法原理简单，经无量纲处理，增加了各因素间的可比性，且排序明确，对数据分布类型和样本量无特殊要求，可以对系统的行为特征数据进行灰色处理，从无序的现象中去发现内在规律。据此，本文采用灰度关联分析探讨大连市历年可吸入颗粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)和二氧化氮(NO2)对本市肺癌高发病及死亡的影响，以期为本市肺癌的防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

大气污染资料来源于2000—2009年历年大连市环境状况公报。大连市居民肺癌发病与死亡数据来自《中国肿瘤登记年报》，收集2003—2009年大连市按照国际疾病分类第10版(ICD-10)编码为C33-34的气管、支气管和肺恶性肿瘤发病数据。

1.2 分析方法

灰色关联分析的基本思想是根据序列曲线几何形状的相似程度来判断其联系是否紧密。曲线越接近，相应序列之间的关联度就越大，反之就越小。灰色综合关联度既体现了折线与i的相似程度，也可反映X0与Xi相对于始点的变化速率的接近程度，是较为全面地表征序列之间联系是否紧密的一个数量指标。

(1)灰色关联度灰色关联度γ(X0，Xi)常简记γ0i，k点关联系数γ[x0(κ)，xi(κ)]简记为γ0i(κ)，计算步骤如下:

Δi=[Δi(1)，Δi(2)，…，Δi(n)]; i =0，1，2，…，m。

第4步: 求关联系数。γ0i(κ)=(m+ξM)/(Δi(κ)+ξM)，ξ∈(0，1);= 1，2，…，n; i = 1，2，…，m。

(2)灰色绝对关联度计算步骤如下:

第1步: 将Xi分别化为与X0时距相等的序列，再将各Xi序列化为等时距序列，求各序列的始点零化像。

i=0，1，2，…，n。

第2步: 求|Si|。

第3步: 求|Si-S0|。

第4步: 求绝对关联度。

ε0i=(1+|S0|+|Si|)/(1+|S0|+|Si|+|Si-S0|); i= 0，1，2，3，…，n。

(3)灰色相对关联度灰色绝对关联度计算步骤如下:

第3步: 求相对关联度。

(4)综合关联度取θ=0.5，ρ0i=θε0i+(1-θ)γ0i

1.3 统计学方法

应用Excel 2013进行数据的录入和大气污染与居民肺癌发病及死亡的灰色关联分析。以大连市居民2007—2009年肺癌发病率、死亡率为参考序列，SO2、NO2依次取X1=2000—2002、X2=2001—2003、X3= 2002—2004、X4=2003—2005、X5=2004—2006、X6=2005—2007、X7=2006—2008年，PM10取X1=2001—2003、X2= 2002—2004、X3=2003—2005、X4=2004—2006、X5=2005—2007、X6=2006—2008、X7=2007—2009年的数据为比较序列，各指标单位不同，采用初值法进行无量纲处理。

2 结 果

2.1 2000—2009年大连市大气污染物浓度变化趋势

2006年前大连市PM10浓度呈现上升趋势，至2006年达到最高峰值94 μg /m3，随后整体上呈现下降趋势。2000—2009年大连市SO2、NO2年浓度趋势变化相似，自2000年至2007年缓慢上升分别达到最高峰值49 μg/m3、43 μg/m3后呈下降趋势。见表1，图1。

表1 大连市居民肺癌发病率、死亡率及大气污染物浓度

图1 居民肺癌发病率及死亡率与大气污物浓度历年趋势Fig 1 Trend of variation between lung cancer incidence and mortality and concentration of air pollutants

2.2 2003—2009年大连市居民肺癌发病率及死亡率变化趋势

2003—2009年大连市男女性肺癌发病率、死亡率呈线性逐年上升趋势，且分别于2009年达峰值(发病率：男105.65/105，女65.61/105；死亡率：男83.83/105，女43.92/105)，男性发病率及死亡率均高于女性。见表1。

2.3 居民肺癌发病率与大气污染物的综合关联分析

大连市男性肺癌发病率与PM10、SO2、NO2的相对关联度γ0i分别为：0.7705、0.8088、0.9130；绝对关联度ε0i为0.6193、0.5885、0.7424；综合关联度ρ0i为0.6949、0.6986、0.8277。 大连市女性肺癌发病率与PM10、SO2、NO2的相对关联度γ0i分别为：0.7083、0.7377、0.9661；绝对关联度ε0i为0.6467、0.6088、0.7982；综合关联度ρ0i为0.6775、0.6733、0.8821。

由ρ0i可知：NO2>PM10≈SO2，NO2为最优因素，即NO2对大连市居民肺癌发病率的影响最大。肺癌发病率与大气污染物的关联度存在性别差异，女性肺癌发病率与NO2的关联度大于男性，ρ0i高达0.8821；PM10、SO2与男性肺癌发病率关联比女性更密切。

2.4 肺癌死亡率与大气污染物的综合关联分析

大连市男性肺癌死亡率与PM10、SO2、NO2的相对关联度γ0i分别为：0.7537、0.7896、0.9404；绝对关联度ε0i为0.6360、0.6009、0.7764；综合关联度ρ0i为0.6948、0.6952、0.8584。

大连市女性肺癌死亡率与PM10、SO2、NO2的相对关联度γ0i分别为：0.7908、0.8319、08841；绝对关联度ε0i为0.8005、0.7230、0.9094；综合关联度ρ0i为0.7956、0.7775、0.8968。

由ρ0i可知：NO2>PM10≈SO2，NO2为最优因素，即NO2对大连市居民肺癌死亡率的影响最大。肺癌死亡率与大气污染物关联度存在性别差异，女性肺癌死亡率与NO2的关联度大于男性，ρ0i高达0.8968；并且女性肺癌死亡率与PM10、NO2、SO2关联度比男性更密切。

2.5 大气污染致肺癌的灰色定量分析

2.5.1 大气污染物与肺癌死亡率的关联度

以男性肺癌死亡率为基准可知：(1)以PM10为参考序列时，γ3=0.8971最大，即X3(κ)与X0(κ)关系最密切，表明2003—2005年大连市PM10对2007—2009年居民肺癌死亡率序列影响最大，2个序列相差4年；(2)以SO2为参考序列时，γ6=0.8733最大，即2005—2007年SO2对2007—2009年居民肺癌死亡影响最大，两者相差2年；(3)以NO2作为参考序列时，γ5=0.7014最大，即2004—2006年SO2对2007—2009年居民肺癌死亡影响最大，两者相差3年。同理，4年前的PM10，2年前的SO2，3年前的NO2对女性肺癌死亡率的影响最大。见表2。

2.5.2 大气污染物与肺癌发病率的关联度

以男性肺癌发病率为基准，可以发现：(1)以PM10为参考序列时，γ4=0.9056最大，即X4(κ)与X0(κ)关系最密切，即2004—2006年大连市PM10对2007—2009年居民肺癌发病率序列影响最大，2个序列相差3年；(2)以SO2为参考序列时，γ6=0.9279最大，即2005—2007年SO2对2007—2009年居民肺癌发病率影响最大，两者相差2年；(3)以NO2为参考序列时，γ5=0.7877最大，即2004—2006年SO2对2007—2009年居民肺癌发病率影响最大，两者相差3年。同理，3年前的PM10、6年前的SO2、6年前的NO2对女性肺癌发病的影响最，见表3。

表2环境污染对于肺癌死亡率的关联度

Tab 2 Grey correlation degree between environmental pollution and lung cancer mortality

死亡率γPM10SO2NO2男性 X10.66350.62740.5825 X20.73630.77170.6032 X30.89710.86700.5693 X40.85120.82400.6688 X50.72210.74360.7014 X60.54530.87330.5789 X70.56060.46000.4756女性 X10.65660.63800.6147 X20.65410.78660.6908 X30.86560.85000.6365 X40.85010.84810.7297 X50.72060.75940.7345 X60.51660.90090.6585 X70.51880.44870.5052

表3环境污染对于肺癌发病率的关联度

Tab 3 Grey correlation degree between environmental pollution and lung cancer incidence

发病率γ PM10 SO2 NO2男性 X10.67450.68290.6525 X20.64770.84000.7808 X30.81110.86590.6713 X40.90560.91180.7566 X50.70990.81590.7877 X60.50350.92790.7240 X70.53720.46600.5214女性 X10.62220.79470.6120 X20.68170.93370.8259 X30.67310.80410.6647 X40.81150.91800.6895 X50.61260.89800.8008 X60.49350.84510.7355 X70.61200.47060.4493

3 讨 论

随着我国禁烟运动的实施，肺鳞癌发病率有所下降，但总发病率未见明显降低，肺腺癌发病率却在上升，成为最常见的肺癌病理类型。关于大气污染与肺癌的关联受到各国研究人员重视。肺是人体直接接触大气污染物的首要器官，难免不引起研究者对肺癌病理类型的转变及发病率未减的现象产生好奇。有研究认为大气污染物同肺癌的发生及生物学行为有关。故本文拟探索大连市大气污染暴露与居民肺癌流行的关联，主要利用2000-2009年大连市大气污染物数据和肺癌发病及死亡资料，以不同性别为分组依据，采用灰色关联分析方法计算绝对关联度、相对关联度和综合关联度，并对大气污染致肺癌发病率与死亡率作灰色定量分析，探索大连市大气污染长期暴露下居民肺癌发病率及死亡率增加的风险。

本研究年限内，PM10于2006年之前，SO2、NO2于2007年之前呈现明显线性上升趋势，2003—2009年本市肺癌发病率及死亡率亦呈现线性上升趋势。为探讨这种共同趋势是否存在关联，通过肺癌与大气污染物的综合关联分析发现，大连市居民长期暴露于大气污染物后，人群肺癌发病风险有增长的趋势。三种污染物与居民肺癌发病率、死亡率紧密相关，其中NO2的效应最为明显和稳定，对大连市居民肺癌发病率、死亡率的影响最大，尤其是对于女性人群。PM10、SO2对男性肺癌发病率关联比女性更密切，三种污染物对女性肺癌死亡率的影响大于男性。针对大气污染物对于女性肺癌流行的相关性大于男性这种现象可能因为：(1)空气污染物对于女性肺癌发病率及死亡率的相关性大于男性，可能同女性暴露于二手烟的环境有关，导致机体对大气污染物的易感状态，也可能提示空气污染导致了肺腺癌病理类型的转变，从而导致近几年腺癌的发生率高于鳞癌。(2)女性肺癌的高死亡率可能与女性所患肺癌的生物学活性，遗传物质突变的类型、代谢和激素高低程度同男性肺癌存在差异有关。女性肺癌的常见类型为腺癌，男性多为鳞癌。研究表明，相较于鳞癌，肺腺癌的恶性程度更高，组织分化程度更低，五年生存率远远低于鳞癌，因而在大气污染物的影响下更加增加肺癌生存风险，这可能与大连地区近年来肺癌死亡率升高有关联。(3)NO2主要源于汽车尾气，同尾气中的其他挥发性有机化合物相互作用，产生更强的效应。研究表明多环芳烃类有机化合物中某些成分具有明确的致癌作用[13-15]，故可能增强了NO2与肺癌关联性。Huang等[16]研究发现，总体癌症及肺癌发病率和死亡率与以前大气中NO2平均浓度具有相关性。

张荣艳等[17]表明SO2是我国男性肺癌发病和死亡最主要影响因素，女性肺癌死亡的最主要影响因素，且对男性肺癌死亡及发病的影响大于女性，NOx对女性肺癌发病的影响大于男性。1998-2009年华北地区PM10每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加3%～6%[18]。NO2、NOx、SO2每增加10 ppb，肺癌发病率或死亡率分别增加13.17%、0.81%、14.76%[19]。对北京市居民肺癌发病和死亡影响最大的指标为NO2和PM2.5，而上海市为降尘及PM2.5，广州市为降尘及NO2[20]。宁波市居民肺癌发病及死亡最主要的影响因素是SO2及NO2[21]。国外相关研究也表明长期暴露于NOx与肺癌危险度有关，NOx每增加10 μg/m3,肺癌的相对危险度为1.11(95% CI： 1.03-1.19)[22]。Pope等[23]发现空气中的SO2与居民总死亡率、肺癌死亡率相关。Bidoli等[24]发现1995—2009年间意大利某市75岁以下的男性暴露于焦炉铁铸造厂附近，其肺癌风险增加，相对危险度为1.35(95% CI：1.03-1.77)。针对不同地区各大气污染物与疾病关联之间的差别可能源自大气污染物具有地域差异性。各城市经济能源结构、人口地理环境、外源输入及气象等因素差异很大，大气污染具有区域性，故可能造成与疾病关联有别。

此外，由于肺癌的发病是一个多步骤、长时间累积的过程，当年的大气污染指标并不能马上导致同年肺癌的发生，存在一定滞后性。故本文通过污染物与肺癌的灰色定量分析发现，大连市4年前的PM10，2年前的SO2，3年前的NO2对居民肺癌死亡率关系最密切，不存在性别差异。然而大气污染物对居民肺癌发病率的影响存在明显性别差异，3年前的PM10、2年前的SO2、3年前的NO2对男性肺癌发病关系最密切，3年前的PM10、6年前的SO2、6年前的NO2对女性肺癌发病关系最密切。大气污染物对男性肺癌发病率年限的影响明显短于女性，这可能由于男性习于抽烟，在大气污染等因素作用下缩短了肺癌发病的病理进程。

结合本研究及目前的文献报道，不难看出，大连市大气污染物的确对居民肺癌发病率及死亡率造成影响。针对大气污染物减排，特别是NOx、SO2及PM等将可能有助于改善本市肺癌高发病率与高死亡率的现状，尤其对女性非吸烟肺癌现状的改善。此外在重污染地区，加强对人群肺癌、肺内小结节的筛查，对于肺癌预防及早期诊断具有重要作用。同时继续进行污染物及人群肺癌流行的动态观察具有重要作用。大连市大气污染物可影响本市居民肺癌流行，并且对肺癌的风险存在性别差异。