野麦畏原药主要杂质及仲胺中间体的制备

高士杰 胡晓明

上海晓明检测技术服务有限公司 （上海 200335）

野麦畏(triallate)是具有选择性的硫代氨基甲酸酯类除草剂，主要用于防除野燕麦草等杂草。

随着农药原药质量标准和人们环保意识的提高，要求严格控制农药产品中主要杂质的种类和含量。通过对野麦畏原药的主要杂质进行分析，发现了S-(2，3，3-三氯烯丙基)乙基(异丙基)硫代氨基甲酸酯（TEITC）、S-(2，3，3-三氯烯丙基)异丙基(丙基)硫代氨基甲酸酯（TPITC）及 S-(2，3，3-三氯烯丙基)异丙基(4-甲基异戊基)硫代氨基甲酸酯（TDITC）等多个主要杂质，其结构如图1所示。

图1 野麦畏及其主要杂质的结构

这些杂质是由于二异丙胺原料中含有的仲胺杂质参与生产反应而产生的，为了更好地监控野麦畏的生产过程，并对产品进行全组分分析，需要合成并得到这几个化合物的纯品，因此对其合成方法进行了研究。这几个化合物与野麦畏结构相似，均为硫代氨基甲酸酯类化合物，只要获得相应的仲胺中间体，就可采用类似野麦畏的合成工艺来制备这些化合物。文献[1-2]报道了野麦畏的合成及纯化工艺，该生产工艺在水溶液中进行，二异丙胺与氢氧化钠和氧硫化碳（COS）反应生成硫代氨基甲酸酯钠盐中间体，再与1,1,2,3-四氯丙烯(4E)反应得到野麦畏，流程如图2所示。

图2 野麦畏主要生产工艺流程

该工艺使用强碱氢氧化钠，虽然生产成本大大降低，但生产工艺条件控制严格。副产物较多，这对于制备少量杂质标样而言，并不是理想的方法。因此，使用甲苯为溶剂，以三乙胺为缚酸剂进行反应，制备野麦畏杂质，工艺流程如图3所示。

图3 野麦畏主要杂质的合成工艺流程

野麦畏的主要杂质均为油状物，且结构相似，如果仲胺中间体的纯度（质量分数，下同）差，则由于副产物结构相似而很难纯化得到高纯度产品，因此制备高纯度仲胺是本研究的关键所在。

原料乙基异丙胺(1a)可以直接购买，原料丙基异丙胺（1b）和4-甲基异戊基异丙胺（1c）则需要合成制备。仲胺的合成主要有直接N-烷基化法、醛酮还原胺化等方法，文献[3]对这些方法进行了综述。其中，还原胺化法是制备仲胺的重要方法：伯胺与醛或酮先形成亚胺或亚胺离子中间体，再原位还原成仲胺。由于硼氢化钠（钾）（NaBH4，KBH4）反应活性太高，文献报道的还原试剂多采用各种改良的硼氢化试剂，代表性的试剂有NaBH3CN,NaBH4-ZnCl2,NaBH(OAc)3，NaBH4-H3BO3等，文献[4]则以 NaBH4为还原剂，对不同溶剂进行了研究，发现三氟乙醇是优良的反应溶剂。

通过对比研究，发现采用优化的反应方法和简易后处理工艺，仅NaBH4/甲醇还原胺化反应体系就可以很容易地控制该反应，不需要精馏等复杂纯化过程，得到的仲胺纯度在99%以上，流程如图4所示。以仲胺为原料可以制备高纯度的野麦畏杂质。

图4 NaBH4/甲醇还原胺化法制备仲胺的工艺流程

1 实验部分

1.1 仪器及原料

1HNMR采用瑞士Bruker公司的AvanceⅢ500高分辨超导核磁共振谱仪测定（以CDCl3为溶剂）；99%乙基异丙胺，上海阿达玛斯试剂有限公司；其他试剂及药品均为市售分析纯或化学纯。

1.2 丙基异丙胺(1b)的制备

氮气保护下，在250 mL单口烧瓶中依次加入11 g干燥4A分子筛粉末和24 g（0.41 mol）干燥的异丙胺，搅拌冷却至0～5 ℃，0.5 h 内滴加 12 g（0.21 mol）干燥的丙醛，滴毕继续保温反应10 h；分批加入16 g（0.42 mol）NaBH4，然后在2 h内缓慢滴加16 mL甲醇，使内温保持在0～5℃，滴毕继续搅拌反应4 h（内温不高于15℃）；加入乙醚，搅拌过滤除分子筛，滤液加水，高速搅拌下缓慢滴加盐酸，冷却使内温不高于25℃；调pH至3.0，使产物形成盐酸盐，滴毕继续搅拌3 h，然后分液除有机相；水相减压旋蒸除水及其他低沸物，向得到的丙基异丙胺盐酸盐中加入氢氧化钠水溶液，调pH至10.0，乙醚萃取；水洗、盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏得丙基异丙胺12.3 g，其气相色谱（GC）纯度为99%，收率为59%。

1.3 4-甲基异戊基异丙胺(1c)的制备

氮气保护下，在250 mL单口烧瓶中依次加入12 g干燥4A分子筛粉末、45 mL无水甲醇和9.0 g（0.15 mol）干燥的异丙胺，搅拌冷却至0～5℃，缓慢滴加 10.0 g（0.10 mol）干燥的 4-甲基-2-戊酮，滴毕继续保温反应 10 h；分批加入 7.6 g（0.20 mol）NaBH4，继续搅拌反应过夜；加入乙醚，过滤除分子筛，按丙基异丙胺制备相同的后处理工艺，得到4-甲基异戊基异丙胺8.9 g，其GC纯度为99%，收率为62%。

1.4 野麦畏主要杂质 TEITC(2a)、TPITC(2b)及TDITC(2c)的制备

分别以仲胺中间体乙基异丙胺（1a）、丙基异丙胺（1b）及 4-甲基异戊基异丙胺（1c）（0.05～0.06 mol）为原料，按如下相同的工艺方法制备相应化合物。

在500 mL四口烧瓶中加入仲胺中间体及120 mL甲苯，搅拌冷却至-15℃以下；缓慢通入过量COS气体约19 g（0.32 mol），3 h通完并确保内温低于-15℃；撤去COS通气管，改为通氮气保护，继续低温搅拌反应40 min；加入7.0 g三乙胺，搅拌30 min；控制内温低于-15℃，于30 min内滴加1,1,2,3-四氯丙烯（4E）0.06～0.07 mol，滴毕继续保温搅拌反应 30 min；撤冷浴，升温至10℃，搅拌反应10 h。

反应完毕，向反应液中加入200 mL乙醚和150 mL水，充分搅拌，分液，有机相水洗两次，减压蒸馏除乙醚和甲苯，再以水蒸气蒸馏的方式蒸除残留的甲苯及4E，得粗品。

粗品加正己烷80 mL和活性炭3 g，回流脱色1 h，降至室温；加 48～75 μm 硅胶 6 g，搅拌，过滤除活性炭和硅胶；无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸除正己烷。以不同的仲胺原料，分别制得TEITC（2a）、TPITC（2b）及 TDITC（2c）纯品，三者均为浅黄色油状液体。

实验条件及结果见表1。核磁氢谱结果如下：

TEITC：δ=4．10 ～4．54 (m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．30～3．34(q，2H)；δ=1．21～1．22(d，9H)。

TPITC：δ=4．09 ～4．48(m，1H)；δ=4．16(s，2H)；δ=3．13～3．19(m，2H)；δ=1．62～1．68(m，2H)；δ=1．20～1．22(d，6H)；δ=0．90～0．93(t，3H)。

TDITC：δ=3．95 ～4．15 (m，1H)；δ=4．12 ～4．13(d，2H)；δ=3．39～3．45(m，1H)；δ=1．50～1．60(m，2H)；δ=1．27～1．45(m，6H)；δ=1．15～1．25(m，4H)；δ=0．90～1．00(m，6H)。

表1 野麦畏主要杂质制备实验条件及结果

2 结果与讨论

本研究主要目的是以NaBH4/甲醇为还原胺化反应体系，采用优化的反应条件及简易后处理工艺，制备仲胺中间体以及相应的野麦畏主要杂质，因此未对收率进行详细优化。从反应收率及产物纯度来看，制备工艺稳定。

在制备高纯度样品，特别是油状化合物时，特殊的精馏手段或柱层析是常用的提纯方法；本研究并未经过这些复杂的纯化方法，而是通过优化反应及后处理工艺得到了高纯度的仲胺中间体及野麦畏主要杂质，可用于较大规模制备该类化合物。

仲胺中间体的纯度对最终野麦畏杂质纯度的影响极大，实验尝试用N－烷基化法合成仲胺，用磺酸酯或卤代烃与过量的伯胺反应，如图5所示。

图5 N-烷基化法制备仲胺的工艺流程

实验过程中发现，第二步反应温度较高，由于异丙胺沸点低，需要使用加压釜。该法反应收率低，有大量副产物生成，原料异丙胺也大量剩余，这导致普通的后处理工艺无法得到仲胺纯品。N－烷基化法的合成和纯化工艺往往由于底物的不同需要进行详细的优化，因此并不是高效合成仲胺的最佳选择。

相比较，醛酮还原胺化法反应的选择性高，工艺方法对底物结构不敏感，但对于底物醛或者酮，在操作工艺上还是有些不同。

正如实验部分描述的那样，采用酮的还原胺化法制备4－甲基异戊基异丙胺，只要控制好温度，向干燥分子筛、无水甲醇和异丙胺的混合物中缓慢滴加4－甲基－2－戊酮即可。但同样操作方法用于丙醛制备丙基异丙胺，产物中则有很多副产品，主要为叔胺副产物。可见，丙醛活性太高，仲胺产物很容易进一步反应生成叔胺，发生的副反应如图6所示。

图6 丙基异丙胺制备过程中的副反应

解决方案是提高伯胺的用量至2．0倍量，在制备亚胺过程中不再加入甲醇，这个改变使丙醛充分反应生成单一亚胺中间体（见图4），而不再生成图6所示的副产物1，从而使还原产物丙基异丙胺的纯度达到99%以上。

其他的后处理过程：盐酸处理可以使过量的异丙胺及生成的仲胺产物成盐，并使NaBH4彻底水解；乙醚萃取可以除去不与盐酸成盐的杂质；水相旋干可除去甲醇溶剂及其他低沸点副产物；调节酸碱性使仲胺产物及过量的异丙胺变成游离胺并溶于乙醚；常压蒸馏除异丙胺及乙醚，由于二者与产品沸点差异很大，很容易除去。反应本身副反应很少，经过上述后处理，仲胺纯度可达99%以上。为减少蒸馏过程的产物损失，若残留少量乙醚溶剂，由于不影响后续反应，也不必完全除去。

3 结语

本研究制备了高纯度的野麦畏原药3个主要杂质（TEITC，TPITC和TDITC），为野麦畏原药生产反应的控制和全组分分析工作提供了有力支持。醛酮还原胺化法是制备高纯度仲胺的有效方法，本研究提供了详细的制备及实验室后处理纯化工艺。仲胺中间体继续反应制备了高纯度的野麦畏杂质，解决了由于副产物结构相似而难以纯化的难题，可用于较大规模制备该类化合物，也可为工业生产提供一定参考。