不同服药方式对糖尿病伴夜间高血压患者降压效果评价

段文文 邹 华 晏 华

一直以来学界都认为夜间血压对心血管事件(cardiovascular events, CV)的预测价值高于日间血压，最新的Meta分析[1]也发现患者和健康人群中夜间血压波动与CV的相关性更高，因此控制夜间血压的用药方案逐渐成为研究热点。睡前服用降压药对夜间血压有更好的控制效果，当服药数量>1种时降低CV风险的效果更佳[2]，美国糖尿病协会推荐服药数量>1种时采用夜间睡前服用方案[3]，但不同研究结果的一致性较差，因此睡前服药方案尚未得到临床普遍认可。糖尿病同样是CV的高危因素，糖尿病患者夜间血压的预测价值同样得到大量研究证实，而且由于自助神经功能紊乱，夜间高血压发生率通常高于非糖尿病患者[4]，但目前糖尿病患者夜间服药的疗效报道较少，因此确切的降压疗效有待进一步明确。为进一步评价服药方式对2型糖尿病伴夜间高血压患者全天血压的影响，本研究纳入部分患者进行交叉对照，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料 选择2015年9月至2017年2月, 在我院就诊的糖尿病患者，入选标准：年龄40～65岁，性别不限；临床确诊2型糖尿病，正在服用≥1种降压药物；服药频率为每天一次，所有的降压药物均为晨起顿服；夜间收缩压≥120mmHg(1mmHg=0.0 133kPa)，同时日间收缩压符合以下标准：①服用1种降压药者≤130mmHg、②服用两种降压药者131～135mmHg、③服用3种降压药者136～140mmHg、④服用4种降压药者141～150mmHg；了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①继发性高血压；②既往脑卒中、心肌梗死、外周血管疾病；③合并肝、肾、呼吸、血液等系统原发性疾病和严重心律失常、低钠血症者；④妊娠或哺乳期妇女。符合入组标准的患者48例，具体的人口学及病情资料见表1。

2.治疗方法 本研究为随机、开放、交叉设计，患者按随机数字表法分为A组和B组各24例，A组晨起服用降压药，B组睡前服用，治疗8周后转换至另外一组继续服药8周。如患者漏服药物超过10%视为低依从性病例，数据不纳入分析。

3. 检测指标 所有患者进行详细体格检查，同时接受院内血压、动态血压、血和尿液检测，①血压检测：根据患者上肢臂围调整测量袖带，院内血压测量3次取平均值，如果两侧上肢血压差异超过20mmHg取较高侧进行院内动态血压测量(否则取非优势侧上肢)，动态血压设定为每20min测量一次，要求患者每晚22～23点入睡，6～7点起床，日间保持平时工作和饮食量，严禁暴饮暴食和饮酒；夜间是指23点至次日早上7点，晨起血压峰值计算方法为觉醒后2h血压-觉醒前2h血压，夜间血压峰值方法为觉醒后2h血压-夜间最低血压；②血尿检测：测量血肌酐、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原，收集尿样测量尿白蛋白、肌酐、钠、钾和渗透压。

表1 48例患者人口学及病情资料

注：★指患者就诊后单次血压测量值

4. 统计学方法 以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示。组间比较采用MannWhithey U检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般资料 所有患者均顺利完成治疗，无一例出现心肌梗死、脑卒中、严重心律失常、心源性休克等不良反应，无一例为低依从性患者，患者均按随机分配要求服药，所有数据均纳入分析。

2.血压参数比较 睡前服药时夜间收缩压、24h收缩压、夜间舒张压、24h舒张压、夜间脉压差、24h脉压差、夜间平均动脉压、24h平均动脉压和院内脉压差均低于晨起服药组间比较, 差异有统计学意义(P<0.05)，其余时点血压、晨起血压峰值和夜间血压峰值组间比较, 差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 不同时点血压参数比较

3.实验室检查 睡前服药时CRP、肌酐和尿渗透压低于晨起服药组间比较,差异有统计学意义(P<0.05)，而纤维蛋白原、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、尿钠、尿钾、尿蛋白/肌酐比值组间比较,差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

讨 论

本研究结果表明睡前服用降压药物不仅能降低2型糖尿病合并高血压患者夜间血压，同时能降低24h血压，既往的研究也证明睡前给药可以降低夜间血压，但对24h血压的影响未有证实。Costa等[5]进行了一项40例2型糖尿病合并新诊断高血压病例的交叉对照研究，患者晨起或睡前口服40mg奥美沙坦8周，再交叉至另一组再治疗8周，结果发现睡前服用明显降低夜间血压，但日间血压无降低，同时24h血压无明显变化。Kadoya等[6]在448例高血压合并糖尿病患者比较1种以上降压药在早晨和睡前服用的降压效果，结果睡前服用1种以上降压药能明显降低夜间血压，同时不影响日间和48h血压。因此目前对于睡前服用降压药的疗效基本认可，本研究结论再次表明睡前服用能有效降低24h血压。本研究将所有药物(平均3种)都转移到睡前服用，而对比同类研究发现Costa仅提供1种口服降压药，Ojji等[7]口服1、2、3种药物的比例分别为56.5%、25.0%、18.5%(平均2.4种，即仍有较大比例为晨起服药)，因此笔者推测本研究对24h血压有效的原因是更大量的降压药转移到夜间服用。对于晨起血压峰值重要性的讨论一直未有定论，大量的研究发现更大的血压峰值与心血管事件(尤其是脑卒中)相关[8]，但Hoshide等[9]最新的研究则认为较低晨起血压峰值是心血管事件的危险因素，本研究中未发现不同给药方案中晨起血压峰值存在差异，睡前服药组觉醒前收缩压低于晨起服药组，也引起了觉醒后血压更低，血压峰值无明显变化，因此睡前服用降低晨起血压峰值的结论在本研究无法确立。

表3 实验室指标比较

CRP和纤维蛋白原也是已知的心血管事件危险因素，两种标志物均与非杓型高血压相关，同时夜间高血压患者CRP水平会出现上升[10]。睡前服用缬沙坦能明显降低纤维蛋白原，但尚未有研究评价睡前降压药物对CRP的影响，本研究表明睡前降压能明显降低CRP，而纤维蛋白原则无明显差异，具体原因尚不明确，可能与睡前服药能降低轻度炎症反应的现象有关[11]。微量白蛋白尿同样是心血管事件有力的预测因素[12]，而ACEI、ARB等降压药可以降低尿白蛋白的分泌，2型糖尿病患者中夜间血压和尿蛋白排泄量呈正相关，而既往研究也表明睡前降压能降低尿蛋白[5]。尽管睡前服用组夜间和24h血压均明显下降，但本研究中尿蛋白/肌酐比值却无下降，笔者认为与尿蛋白患者比例较少有关，同时8周的疗程可能不足以评价尿蛋白的变化。

降压药早晚给药的治疗机制目前尚不清楚，但药代动力学和药效动力学的变化可能是关键，笔者发现夜间降压组尿钠和尿肌酐明显增加，而尿渗透压下降，进一步降低心脏后负荷，同时夜间和晨起血压上升可能与肾素的增加有关，而睡前服用利尿剂和ACEI能有效逆转肾素的生理作用，降压效果更明显。由于J型曲线的发现，糖尿病患者血压的目标值争议较大[13]，美国糖尿病协会建议的降压目标为140/85mmHg，而非130/80mmHg，但也有学者认为该标准缺乏合理性[14]，主要原因包括：①上述血压目标值是指院内血压，糖尿病患者院外日常血压标准尚未建立；②夜间高血压(收缩压>120mmHg)比较保守，有研究[15]发现夜间收缩压<120mmHg时10年心血管事件风险与<140mmHg相关，而<110mmHg则与<130mmHg一致，而<103mmHg的患者无心血管事件报告，因此收缩压<115mmHg甚至更低的目标值更为理。本研究中有2例睡前服用患者达到夜间收缩压<100mmHg，但确切的临床意义有待进一步明确。

本研究采用随机对照的方法评价不同给药方案对血压的影响，进一步夯实了睡前降压药的治疗优势，但不足之处同样很明显，①单中心研究，样本量偏少，同时由于技术设备受限无法采用安慰剂对照，偏倚在所难免；②晨起、夜间血压差值对心血管事件的预测价值更大，但本研究样本量的计算采用收缩压的差值作为依据，对血压差值的检测效能可能不足，因此不能对血压差值给出肯定的结论。

综上所述，糖尿病合并高血压患者睡前服用降压药时夜间血压、24h血压和CRP低于晨起服药，虽然晨起血压峰值和纤维蛋白原均无变化，但睡前服药可能有更高的临床价值。