血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在射血分数降低心力衰竭患者急性期治疗的应用初探

康铁朵 刘文娴

心力衰竭(heart failure, HF)，是指心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生阻碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，由于心脏不能泵出足够的血液供应全身，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，因此引发呼吸困难、疲劳等引起的心脏循环障碍。射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fractions，HF-REF)定义为LVEF≤40%的HF患者。该类患者心脏泵功能差，严重影响生活质量。

据流行病数据统计，在我国心血管疾病已经呈现明显的上升趋势，其中心力衰歇发病率最高，年病死率高达30%～40%。大约有3 800万人都患有HF。HF流行病学研究也显示，35岁以上成人HF患病率约为0.9%，其中女性高于男性，且随着年龄增加，HF患病率也明显增加。传统HF治疗单纯抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS) 治疗方案效果仍有改善空间。本文旨在探讨ARNI在其RAAS抑制基础上提高利钠肽、缓激肽和P物质的生物活性,治疗中国人群HF-REF患者的效果。

资料与方法

1.研究对象 回顾性收录2017年1月至2017年12月,于我院心内科住院的年龄>18岁的HFrEF且使用ARNI的患者45例，匹配年龄(±3)，性别，射血分数(±5%)后单纯使用血管紧张素Ⅱ受体抑制剂药物(angiotensin II receptor inhibitor, ARB)治疗的HF患者90例。全部病例符合2016年我国卫生计生委制定的关于HF-REF的诊断标准[1]。除外肝肾功能不全，恶性肿瘤疾病，入院时使用器械辅助稳定循环的心源性休克患者。急性肾损伤根据2012年KDIGO指南中定义为符合以下情况之一：①48h内Scr升高超过26.5μmol/L;② Scr升高超过基线1.5倍；③尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，且持续6h以上。

2.资料收集 收集患者的临床资料，包括：入院时基线血压及心率，实验室检查，超声心动图(UCG)结果，药物治疗，并发症情况，住院天数及住院临床结局。

3.单纯指南指导用药ARB组和指南指导用药+ARNI组，比较两组患者之间的差异。

4.统计学方法 采用SPSS19.0.0 统计软件进行统计分析。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布者以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布者以中位数(四分位数)表示，采用秩和检验。计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。以P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况和临床表现 两组患者在基线资料上差异统计学意义(表1)，ARNI组中NYHA分级II-III级的比例是46.7%，而在ARB组比例是38.9%，差异无统计学意义。

表1 患者的一般情况

2.入院后实验室检查和辅助检查结果 就两组人群入院后实验室指标上比较，使用ARNI组或ARB组前，WBC计数，肝功能及心功能及心肌损伤标志物,差异无统计学意义。肌酐在ARB组有低于ARNI组趋势，但差异无统计学意义[(87.56±31.20)vs.(94.57±29.97)mmol/L,P=0.064]，这有可能是临床工作中倾向于使用ARNI在肾功能相对良好的患者上造成的(表2)。

3.并发症及转归情况 在两组人群住院期间并发症及转归情况发现，ARNI组较ARB组在住院期间急性肾损伤发病率高(11%vs. 6.7%，P<0.001)。但在转归情况如心源性休克，住院期间死亡、住院天数上,差异无统计学意义(表3)。

表2 入院后实验室检查和辅助检查

表3 两组患者出现并发症及转归情况比较

讨 论

研究证实，脑啡肽酶能够降解肾上腺髓质素、利钠肽、缓激肽等一些内源性血管活性肽，而血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂中(ARNI)的脑啡肽酶抑制剂能够增加活性肽血液浓度，对抗神经激素的过度激活效应[1-4]。由于，脑啡肽酶(Neprilysin, NEP)在人体中可分解利钠肽，使利钠肽减弱，维持血压稳定的作用。利用阻断NEP来增强利钠肽系统在人体内的活性作用，达到改善心力衰竭的效果。但是在临床试验中NEP抑制剂使严重的血管性水肿的患病率有所增加，所以临床使用受限[5]。

血管紧张素受体拮抗剂-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)是针对心力衰竭疾病治疗的新尝试，临床试验(PARADIGM-HF)采取8 442例射血分数降低的心力衰竭患者实验[5]，根据心力衰竭患者的不同程度，给予受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂在内的标准治疗，分别随机给予LC2696或经典的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利用药。结果显示，给予LC2696研究组较依那普利治疗组心血管死亡和心力衰竭住院率降低了20%，总死亡率降低了16%。且没有不良反应的上升[7-11]。

我临床单中心长期就心力衰竭疾病进行研究[12-15]，但本研究提示，尽管在长期随访的临床研究中并没有发现不良反应的上升，但在初次用药时有肾功能恶化的风险，其中可能的原因是HF-REF患者肾血管本身存在粥样硬化，初次使用ARNI是对肾脏灌注血流影响更重，需要在用药初期谨慎观察肾功能。

本研究的不足之处在于，单中心小样本量回顾性研究，虽然尝试就入组人群进行年龄、性别的匹配来减少偏倚，但基于研究类型的偏倚不可避免。同时，本研究没有长期随访数据，无法回答长期安全性和有效性问题。需要展开前瞻多中心随机临床试验解答我们观察到现象。