阿托伐他汀改善蛛网膜下腔出血患者的预后分析

王润俊

摘 要：目的 對阿托伐他汀可降低脑损伤标记物并减少SAH后脑血管痉挛的发生率进行研究。方法 选取2015年1月～12月本院经血管造影明确诊断血管瘤破裂导致的自发性SAH且发病48 h内的患者40例，将其随机分为对照组和阿托伐他汀组，每组20例。对照组给予保护脑神经，预防脑血管痉挛等常规治疗；阿托伐他汀组在对照组常规治疗的基础上给予阿托伐他汀，每周记录谷丙转氨酶，谷草转氨酶以及肌酸激酶评估肝损伤及肌损伤。每天记录脑损伤标记物变化情况。记录血管造影或经颅多普勒测量大脑中动脉血流峰值超过160 m/sec为发生血管痉挛的指标。结果 阿托伐他汀组与对照组肝损伤及肌损伤发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。阿托伐他汀组血清中vWF因子平均浓度11.95 ng/ml，低于对照组21.59 ng/ml，差异有统计学意义（P<0.05）；阿托伐他汀组血清中S100β因子平均浓度50.8 pg/ml，低于对照组190.5 pg/ml，统计学意义显著（P<0.01）。经颅多普勒大脑中动脉血流峰值阿托伐他汀组（103.11±41.01）m/sec，低于对照组（149.12±48.12）m/sec，统计学意义显著（P<0.01）。阿托伐他汀组血管痉挛发生率 25.00%，低于对照组60.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 自发性蛛网膜下腔出血患者及早使用阿托伐他汀可明显较少血管痉挛的发生率，并具有良好的安全性及耐受性。阿托伐他汀可降低血清中SHA脑损伤标记物，减少血管痉挛，减轻迟发型缺血性损伤，改善SAH患者预后。

关键词：阿托伐他汀；蛛网膜下腔出血；血管痉挛

中图分类号：R743.35 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.043

文章编号：1006-1959（2018）14-0142-03

Abstract：Objective To investigate the effect of atorvastatin on reducing the markers of brain injury and reducing the incidence of cerebral vasospasm after SAH.Methods A total of 40 patients with spontaneous SAH and within 48 h onset were diagnosed by angiography in January to December 2015.They were randomly divided into control group and atorvastatin group with 20 cases in each group.The control group was given routine treatment such as protecting the brain nerve and preventing cerebral vasospasm，while the atorvastatin group was given atorvastatin on the basis of the routine treatment in the control group，liver damage and muscle damage were assessed weekly by recording alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and creatine kinase.Changes in brain damage markers were recorded daily.Recording angiography or transcranial Doppler measurements of peak blood flow in the middle cerebral artery over 160 m/sec is an indicator of vasospasm.Results There was no significant difference in the incidence of liver injury and muscle injury between atorvastatin and control group（P>0.05）.The average serum concentration of vWF in atorvastatin group was 11.95 ng/ml，which was significantly lower than that in control group 21.59 ng/ml，the difference was statistically significant （P<0.05），the average concentration of S100β in the serum of atorvastatin group was 50.8 pg/ml，which was lower than that of the control group 190.5 pg/ml，which was statistically significant（P<0.01）.Transcranial Doppler middle cerebral artery blood flow peak atorvastatin group（103.11±41.01）m/sec，lower than the control group（149.12±48.12）m/sec，statistically significant（P<0.01）.The incidence of vasospasm in the atorvastatin group was 25.00%，which was lower than that in the control group 60.00%，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Early use of atorvastatin in patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage can significantly reduce the incidence of vasospasm and has good safety and tolerance.Atorvastatin can reduce serum SHA brain damage markers， reduce vasospasm， reduce delayed ischemic injury， and improve the prognosis of SAH patients.

Key words：Atorvastatin；Subarachnoid hemorrhage；Vasospasm

脑血管痉挛仍是血管瘤破裂导致的自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）致残致死的重要原因之一。尽管SAH后使用尼莫地平对脑血管痉挛有一定的疗效，但仍无确切疗效。研究显示，在SAH及随后的血管痉挛病理过程中有大量炎症因子，中枢神经系统标记物及血管损伤标记物参与其中，比如血清中von Willebrand 因子（vWF）是血管内皮损伤的标记物，S100β蛋白是星形胶质细胞激活的标记物，二者均与SAH后脑血管痉挛的发生及预后相关。除了降血脂外，他汀类药物还有生物作用比如下调炎症反应，上調内皮NO合成酶活性等[1，2]。本实验旨在研究血管瘤破裂导致的自发性SAH早期使用阿托伐他汀的安全性，降低脑血管痉挛的发生率，减少血管内皮损伤及炎症反应。

1资料与方法

1.1一般资料 本研究选取2015年1月～12月天津市第四中心医院40例发病在48 h内自发性蛛网膜下腔出血患者。将所有研究对象按数字随机分为两组，每组20例。对照组男性9例，女性11例，年龄55～70岁，平均年龄（61.81±5.72）岁，发病1～45 h，平均病程（24.41±5.12）h；阿托伐他汀组男性10例，女性10例，年龄55～70岁，平均年龄（62.31±4.91）岁，病程1～46 h，平均病程（25.41±4.72）h。两组性别、年龄及病程等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 对照组给予保护脑神经，预防脑血管痉挛等常规治疗；阿托伐他汀组在对照组常规治疗的基础上每晚睡前给予口服阿托伐他汀（辉瑞制药，批号：H20051407）20 mg/次，共观察12 d。对照组和阿托伐他汀组所有SAH患者在发病48 h内均进行了动脉瘤结扎术。所有患者均监测其转氨酶和肌酸激酶（CPK）水平，每周评估其肝损伤和肌损伤情况。所有参与研究患者进行3次/周双盲TCD检查，同时每天抽血检测参与SAH血管痉挛病理过程的血清生物因子vWF和S100β。本实验所选研究对象为发病48 h内的SAH患者，所有患者观察数据从第3天开始记录，记录至发病第14天，总病程为2周。

1.3观察标准 转肝酶升高标准为谷丙转氨酶或谷草转氨酶高于正常3倍（>180 U/L），肌损伤标准为CPK>1000 U/L。研究显示经颅多普勒（TCD）血流速度峰值超过160 cm/s高度提示脑血管痉挛[3]。所有参与研究患者每周进行3次双盲TCD检查，TCD显示VMCA超过160 cm/s提示出现脑血管痉挛。同时每天抽血检测参与SAH血管痉挛病理过程的血清生物因子vWF和S100β[4]。

1.4统计学方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用？字2 检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示统计学意义显著。

2结果

2.1两组患者血管痉挛及其副作用 实验过程中，阿托伐他汀组转氨酶和肌损伤较对照组均有所升高，差异无统计学意义（P>0.05），并且两组均没有严重肝病及肌损伤发生。脑血管痉挛的总发生率为44.00%。阿托伐他汀组脑血管痉挛发生率为25.00%，而对照组脑血管痉挛发生率为60.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。TCD显示阿托伐他汀组大脑中动脉血流速度VMCA最大值低于对照组，统计学意义显著 （P<0.01），见表1。

2.2两组患者vWF因子的变化情况 阿托伐他汀组血清中vWF因子平均浓度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组患者S100β因子的变化情况 阿托伐他汀组血清中S100β因子平均浓度低于对照组，统计学意义显著（P<0.01），见表3。

3讨论

脑血管痉挛仍是血管瘤破裂导致的自发性蛛网膜下腔出血致残致死的重要原因之一。尽管SAH后使用尼莫地平对脑血管痉挛有一定的疗效，但仍无确切疗效。故寻找新的预防SAH患者脑血管痉挛的方法具有重要意义。本研究显示，在SAH及随后的血管痉挛病理过程中有大量炎症因子，中枢神经系统标记物及血管损伤标记物参与其中，比如血浆血管性血友病因子是血管内皮损伤的标记物，S100β蛋白是星形胶质细胞激活的标记物，二者均与SAH后脑血管痉挛的发生及预后相关[2] 。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。除了降血脂外，他汀类药物还有生物作用比如下调炎症反应，上调内皮NO合成酶活性等[1，2]。

我们研究发现阿托伐他汀可以减少SAH患者血管痉挛的发生率（P<0.05）并显著减少大脑中动脉（MCA）的血流速度（P<0.01）。我们检测与血管痉挛密切相关的特异性生化标记物如内皮损伤因子vWF可预测血管痉挛的发生[2，5]。vWF是一种多聚体糖蛋白，它在高剪切力作用下参与内皮细胞与血小板的相互作用，进而损伤血管内皮导致血管痉挛炎性反应等[6]。本次研究发现，对照组相比，阿托伐他汀可减少vWF因子的表达。血清中的S100β因子，是星形细胞激活的标志之一，参与了SAH血管痉挛及神经损伤的病理生理过程[5，7]。我们研究发现，阿托伐他汀可显著降低SAH患者血清中S100β因子的表达。这些结果与在SAH病理过程中阿托伐他汀通过内皮保护，抗炎等发挥神经保护作用的假说是一致的。

尽管我们发现阿托伐他汀可减少蛛网膜下腔出血血管痉挛的发生，但他汀类药物是否确实能改善SAH患者的预后有待大规模多中心研究进一步明确。其次，阿托伐他汀改善SHA预后的最佳剂量有待进一步研究明确，本实验仅采用了阿托伐他汀常规剂量。如果加大阿托伐他汀剂量，SAH的预后改善是否与阿托伐他汀剂量呈现正相关，以及其安全性有待进一步研究。本实验仅研究了阿托伐他汀具有改善SAH患者预后的作用，其他他汀类药物是否具备相同作用，以及其最佳剂量有待进一步研究。

总之，本研究显示阿托伐他汀对于蛛网膜下腔出血患者具有良好的耐受性。并且发现阿托伐他汀可以显著降低蛛网膜下腔出血患者血清中的一些炎症和内皮损伤因子，这些因子在SAH血管痉挛病理过程中发挥关键作用。阿托伐他汀可减少SAH血管痉挛的发生，减少TCD血流速度，降低参与血管痉挛的有害因子的产生。本试验研究显示阿托伐他汀对于蛛網膜下腔出血患者具有良好的耐受性，且可以明显减少SHA迟发型血管痉挛，进而减少其致残率及病死率，应该监测其肝损伤及肌损伤等副作用。

参考文献：

[1]Masato N，Akira M，Naoya M，et al.Suppression of the Rho/Rho-Kinase Pathway and Prevention of Cerebral Vasospasm by Combination Treatment with Statin and Fasudil After Subarachnoid Hemorrhage in Rabbit[J].Translational Stroke Research，2013，4（3）：368-374.

[2]Sehba FA，Hou J，Pluta RM，et al.The importance of early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J].Progress in Neurobiology，2012，97（1）：14-37.

[3]詹绍萍，刘辉，郁鹏，等.经颅多普勒超声诊断自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛[J].中华神经外科疾病研究杂志，2015，14（2）：175-176.

[4]Kumar G，Shahripour RB，Harrigan MR.Vasospasm on transcranial Doppler is predictive of delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a systematic review and meta-analysis[J].Journal of Neurosurgery，2016，124（5）：1257-1264.

[5]Mrozek S，Dumurgier J，Citerio G，et al.Biomarkers and acute brain injuries： interest and limits[J].Critical Care，2014，18（2）：220.

[6]杨位霞，毛蕾蕾，袁慧.蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的机制[J].中华行为医学与脑科学杂志， 2014（11）：1048-1050.

[7]郝小可，史继新.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤机制研究进展[J].医学研究生学报，2015，28（07）：767-770.

收稿日期：2018-5-24；修回日期：2018-7-2

编辑/李桦