白塞病相关性眼病的研究进展

柴改琴 陈茜茜 卫丽君 孙晓涛 石磊 李军霞

[摘要] 白塞病是一种慢性、累及多系统的自身免疫性疾病，典型的临床特征有复发性口腔溃疡、阴部溃疡、眼炎等，也可累及胃肠道、关节、心血管、肾脏及神经等多个系统。其基本病理改变为非特异性血管炎，可累及大小动脉、静脉及毛细血管，多数以小血管和静脉为主，大多为渗出性，少数为增生性，有时两者同时存在，病变部位可以发生充血、水肿、栓塞、狭窄、纤维素渗出和脓疡形成等。其中眼部受累者预后不佳，常表现为葡萄膜炎，且反复发作，以青壮年多见，常引起一些并发症，严重影响视力。本文从临床特点、发病机制、治疗方面对白塞病相关性眼病进行综述。

[关键词] 白塞病；眼炎；HLA-B51；生物制品

[中图分类号] R597.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）18-0152-04

[Abstract] Behcets disease is a chronic autoimmune disease involving multiple systems. The typical clinical characteristics are recurrent oral ulcers， pudendal ulcer and ophthalmia. It could also affect multiple parts of the body including gastrointestinal tract， joint， heart and blood vessels， kidney and nerves. The basic pathological changes are nonspecific vasculitis involving arteria， veins and capillaries and mainly happen in small vessels and veins. Most of them are exudative， some of them are proliferative and sometimes they are exudative and proliferative at the same time. Congestion， edema， embolism， stenosis， fibrous exudation and abscess could occur in the diseased region. The prognosis is poor when eye is involved. The common symptom is uveitis with recurrent attacks. It usually occurs in young adults and causes some complication. It could badly affect vision. The clinical characteristics， mechanisms and treatments of oculopathy associated with Behcets disease were reviewed in this paper.

[Key words] Behcets Disease； Ophthalmia； HLA-B51； Biologicals

白塞病（Behcets disease，BD）于1937 年由土耳其Behcet 医生首次提出，其分布和古代丝绸之路近似，故称为“丝绸之路病”[1]。其发病机制不明，考虑与遗传、免疫、感染和炎症介质等多种因素有关。根据其内脏系统损害不同可分为血管型、神经型、胃肠型。血管型指大、中、动脉和（或）静脉受累；神经型指中枢或周围神经受累；胃肠型指胃肠道溃疡、出血、穿孔等。白塞病患者除少数因内脏受损死亡外，大部分预后良好，眼部受累者愈后不佳[2]。临床上部分患者因眼炎首次就诊于眼科，仅给予对症治疗，往往收效甚微。因此要求临床医生提高对白塞病眼病的认识，力争早期诊断与治疗，以防延误病情。本文就白塞病相关性眼病临床特征、发病特点、临床治疗方面进行综述。

1 临床特点

1.1 流行病学

45%～90%白塞病患者出现眼病[3]。10%～20%患者可為疾病的首发症状[4]。白塞病最常见的眼部病变是葡萄膜炎，主要为全葡萄膜炎、前部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎等。男性合并眼炎明显高于女性，尤其是年轻男性发病率更高，预后更差[5]。眼炎可单侧发生，也可先后累及双侧，出现眼炎4年后50%以上的患者都有较严重的视力障碍。其发病率有广泛的地域性，且与HLA-B51存在不同程度的相关性[6-10]，如希腊、爱尔兰、瑞士人中白塞病合并葡萄膜炎的患病率分别为为72.2%，84.1%，72%，其中HLA-B51阳性率分别为79.2%、26.3%、66%。

1.2 基本表现

在眼炎患者中葡萄膜炎最常见，可累及双侧，也可见于虹膜炎、视网膜炎、结膜炎及角膜炎、玻璃体混浊等。国内一项研究显示[11]56例白塞病合并眼病患者中，葡萄膜炎占32例（34眼），其重要表现部位可分为三型：前葡萄膜炎主要表现为眼红、眼疼、畏光、流泪，视物模糊。后葡萄膜炎以视物模糊为主要表现，主要体征为严重的玻璃体混浊，视乳头、黄斑及视网膜水肿、渗出，甚至由于视乳头缺血，视神经萎缩引起不可逆的视力丧失。全葡萄膜炎患者视力明显下降，可伴眼部其他合并症。

2 病因与发病机制

目前对白塞病合并眼病的病因及发病机制仍未完全阐明，可能与遗传、免疫、感染等多种因素有关。

2.1 遗传易感性

白塞病具有明显的地域分布特征和家族遗传倾向，其与HLA-B51等位基因一起随着一些游牧民族或土耳其部落沿着丝绸之路的迁移而在亚洲和欧洲的人群中流行。在遗传方面， 研究较多的是HLA-B51与BD的关系， Gul等[12]识别出HLA-B51，HLA-B27拥有共同的一个HLA-B多态序列，这个序列与来自视网膜可溶性抗原（S-Ag）的肽段具有相同的氨基酸同源性，在动物模型中，该肽段可诱导鼠的前葡萄膜炎。韩国的一项研究显示BD患者HLA-B51的频率增加，并且具有虹膜炎和结节性红斑的患者的HLA-B51频率增加更明显，提示HLA-B51阳性的BD患者可能容易发生虹膜炎。但Kilmartin[13]的研究并没有发现HLA-B51 与结节性红斑和葡萄膜炎等的发生率有相关性，故HLA-B51是否与白塞病相关性眼病的发生发展有关，仍需进一步研究。

2.2感染因素

研究发现，感染在BD起病中有重要作用，且链球菌、葡萄球菌、單纯疱疹病毒等病原微生物的感染在BD的发病中有促进作用。近年来研究发现，一种微生物热休克蛋白（heatshock protein，HSP）和人类线粒体中HSP有显著同源性[14]，可以特定刺激BD疾病过程中的T细胞反应，尤其对γδT 细胞有明显的增值作用。且在动物模型中发现其可诱导葡萄膜炎的产生[15]，进一步说明感染可诱导葡萄膜炎的发生发展。脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁中的一种成分，对宿主是有毒性的。只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏细菌细胞后才释放出来，所以叫内毒素。通过内毒素诱导葡萄膜炎的动物模型，发现脂多糖通过与单核巨噬细胞表面的LPS-LBP-CD4复合物受体相结合，引起眼部组织的炎症反应[16]。

2.3免疫因素

在BD致病过程中T细胞起重要作用，包括γδT 细胞、细胞毒性T细胞、Th1细胞、调节性T细胞、Th17细胞等[17]。且异常T细胞介导系列炎症反应导致血-视网膜屏障破坏和产生抗视网膜抗原或交叉反应性抗[18-19]。CD4+T细胞在眼病的发展和维持起到关键性的作用。Th17细胞、Treg细胞同属CD4+T细胞，但其生物学作用完全相反。其中，Th17细胞可产生 IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）及趋化因子受体 CCR6（CCI-20受体） ，发挥强大的促炎作用。而Treg细胞属抑制性调节细胞，通过其分泌的IL-10、IL-2、TGF-β等细胞因子抑制Th17细胞及效应T细胞的分化及功能。其中IL-6可诱导Th17 细胞产生IL-21，而IL-6、IL-21 均可诱导Th17 细胞中IL-23 受体的表达，从而增强IL-23 信号传导，IL-23可通过刺激CD4+T促进IL-17的生成，而在BD患者葡萄膜炎发病过程中起重要作用，还有很多研究显示[20-21]，IL-1、IL-6、TNF-α在葡萄膜炎的发病过程中有举足轻重的作用。此外，也有研究显示在白塞病合并眼病的患者外周血中，Treg细胞明显降低[22]。

视网膜中存在多种天然抗原，其自身免疫反应逐渐得到重视。Takeuchi等[23]研究发现视网膜相关抗原中的S-抗原和光感受器间维生素A 类结合蛋白（IRBP）介导的免疫反应在BD患者眼部炎性中发挥了潜在作用。另外，合并葡萄膜炎的BD患者外周血中可见硒结合蛋白（SBP），眼部炎性损伤也可导致SBP暴露于炎性因子，进而产生抗-SBP-抗体，使眼部炎性发生。

3 治疗

一旦诊断为白塞病眼病，一定要在早期进行及时彻底的治疗。如继发青光眼、并发白内障、黄斑、虹膜粘连、视盘水肿等，则会导致视力受损甚至失明，严重影响生活质量。在某些诱因的作用下，如治疗药物的减停或更换、疲劳、生物钟紊乱、其他系统疾病诱发、情绪波动、烟酒过度等[24]均可使葡萄膜炎复发，有过一次复发者则再复发的风险将会增加，且发病间隔缩短[25]。其治疗原则为立即扩瞳，迅速抗炎。本文从以下几方面探讨白塞病合并眼病的治疗。

3.1 局部治疗

急性期，可局部应用皮质激素眼膏或滴眼液，联合散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。

3.2 系统性治疗

目前治疗白塞病合并眼病的药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂。

3.2.1 糖皮质激素 只合并眼炎，无其他系统受累，且症状较轻的白塞病患者，可口服糖皮质激素治疗；若伴严重的眼部病变者可考虑使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，大剂量糖皮质激素通过降低毛细血管通透性、抑制白细胞粘附于毛细血管内皮细胞及炎症介质的释放、抑制巨噬细胞抗原递呈的功能、减少淋巴细胞进行非特异的抗炎效应和免疫抑制作用，能在较长时间保持视力，且联用免疫抑制药物效果会更好。因糖皮质激素具有包括感染、高血压、高血糖、骨质疏松、撤药反射、消化性溃疡等副作用，故临床应用时要严格掌握药物剂量，并监测其不良反应。

3.2.2 改善病情的抗风湿药物 该组药物的共同特点是具有改善病情和延缓病情进展的作用，免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞的增殖和功能。多项临床研究[26-29]显示环磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、他克莫司等对自身免疫性葡萄膜炎的治疗有效。

3.2.3 生物制剂 通过基因工程制造的单克隆抗体称之为生物制剂，这类药物可以迅速改善病情。当传统免疫抑制治疗无效时，可使用生物制剂治疗。其主要是通过靶向针对免疫系统中某些炎症因子，如TNF-α、IL-6等。如前文所述，TNF-α、IL-6均参与自身免疫性葡萄膜炎的发病过程。有个案报道[30]使用IL-6拮抗剂及TNF-α拮抗剂可有效改善合并葡萄膜炎的BD患者眼部症状，但在使用过程中应注意预防感染、结核等。

4 小结

眼病在白塞病患者中发病率极高，且预后差，严重影响患者生活质量，其发病机制可能是自身免疫功能紊乱、感染等多种因素，目前的治疗主要为大剂量糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂治疗。近年来白塞病患者Treg与Th17细胞的失衡已成为研究热点，且白塞病患者外周血中Treg细胞明显降低，调节Treg与Th17细胞的平衡，有望成为治疗白塞病眼病的新靶点。

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（收稿日期：2018-02-11）