大黄牡丹汤保留灌肠联合血液净化治疗重症急性胰腺炎的临床效果及对肠黏膜屏障功能和炎症因子的影响

顾 娴，朱颖茜

(江苏省太仓市中医医院，江苏 太仓 215400)

重症急性胰腺炎(SAP)是常见的急腹症，病死率约为30%～40%，多器官功能衰竭是死亡的主要原因。SAP的发病过程中，促炎-抗炎机制失衡导致的瀑布样级联反应可导致胰腺局部炎症进展为全身炎症反应，同时肠道机械屏障损伤，肠道菌群移外，导致机体出现继发性感染，进而导致多器官功能衰竭[1]。持续血液净化(CBP)可快速清除体内的细胞因子和炎性介质，改善SAP预后，提高治疗效果，是治疗SAP的常用方法[2]。但CBP不能完全清除体内炎症反应，体内炎症介质仍在持续产生，一定程度上影响了治疗效果[3]。中医认为SAP多为阳明腑实证，治宜通里攻下，大黄牡丹汤组方具清热解毒、通里攻下作用，治疗SAP有良好的效果[4]。目前大黄牡丹汤联合CBP治疗SAP的报道较少，笔者对此进行了探讨，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2014年1月—2016年6月在我院就诊的SAP患者58例进行研究，所有患者均于发病72 h内入院，均符合SAP的诊断标准[5]：符合AP诊断标准，持续性器官功能衰竭，改良Marshall评分≥2分。所有患者均符合中华中医药学会脾胃病分会制订的《中医消化病诊疗指南》中腹实热结证的诊断标准[6]：主症见腹痛剧烈，由上腹而至脐腹，甚者从心下至少腹痛满不可近；有痞满燥实坚征象；大便秘结；舌红，苔黄厚腻或燥。次证见腹胀，恶心呕吐，口干渴，尿短赤，日晡潮热，脉洪数或弦数。主症2项加次症2项可确诊。所有患者均为首次发病，患者直系亲属均对研究知情并签署知情同意书。排除年龄<18岁或>70岁患者；妊娠或哺乳期患者；伴随其他急腹症如急性阑尾炎、胃肠道穿孔、急性胆囊炎者；伴随原发心、肾、肝等功能障碍者；SAP有手术指征者；恶性肿瘤患者；精神疾病或认知障碍者；纳入其他临床研究者。采用随机数字表法将58例患者分为2组：研究组29例，其中男18例，女11例；年龄(54.27±12.31)岁；发病时间(28.32±11.07)h；诱因：胆源性11例，酗酒10例，高血脂症5例，暴饮暴食2例，其他1例；血淀粉酶(1 102.18±514.75)IU/L；APACHEⅡ评分(24.6±4.6)分。对照组29例，其中男21例，女8例；年龄(55.14±10.72)岁；发病时间(28.54±9.13)h；诱因：胆源性12例，酗酒12例，高血脂症4例，暴饮暴食1例；血淀粉酶(1 159.43±471.35)IU/L；APACHEⅡ评分(25.1±3.7)分。2组患者性别、年龄、发病时间、发病诱因、血淀粉酶、APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 所有患者均参照《中国急性胰腺炎诊治指南(2013，上海)》[5]中指导原则进行如下治疗：严密监测生命体征；禁饮食，吸氧(氧饱和度超过95%)，胃肠减压，抑酸，保护胃黏膜，抗感染，早期肠内营养支持治疗，醋酸奥曲肽泵注抑制胰酶分泌，乌司他丁抑制胰酶活性，并根据患者情况进行对症支持治疗。对照组采用CBP治疗，均采用连续性静脉-静脉血液滤过模式，采用Baxter BM25血液净化系统，Ultraflux AV600型聚砜膜血滤器，膜面积1.4 m2，血流180～200 mL/min，置换液流量3 000 mL/h，每日治疗12 h，每日治疗1次，CBP停止指征：全身情况好转，腹部体征缓解消失，心率低于90次/min，呼吸低于20次/min。研究组在对照组的基础上加用大黄牡丹汤保留灌肠治疗，方剂组成：大黄18 g、丹皮10 g、桃仁12 g、芒硝9 g、冬瓜子30 g，1剂/d，水煎至200 mL，早晚2次保留灌肠，20 min/次，连续治疗7 d。

1.3观察项目 ①观察2组CBP时间、腹痛消失时间、血淀粉酶恢复时间、肠蠕动恢复时间、住院时间、28 d病死率。②于治疗前及治疗后24 h、48 h、72 h、7 d抽取患者静脉血，采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)水平，采用酶联紫外分光光度法检测血浆D-乳酸水平，采用鲎试剂偶氮基质显色法检测血浆内毒素(ET)水平，采用比色法检测血清二胺氧化酶(DAO)水平。③观察治疗前及治疗后3 d、7 d患者APACHEⅡ评分。

2 结 果

2.12组治疗效果比较 研究组持续CBP时间、腹痛消失时间、血淀粉酶恢复时间、肠蠕动恢复时间、住院时间均明显短于对照组(P均<0.05)；研究组28 d病死率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗效果比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组不同时间炎症因子水平比较 2组治疗前各炎症因子水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗24 h、48 h、72 h、7 d各炎症因子水平均进行性下降(P均<0.05)，且研究组各炎症因子水平均较同时间点对照组明显降低(P均<0.05)。见表2。

2.32组不同时间D-乳酸、DAO和ET水平比较2组治疗前D-乳酸、DAO、ET水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。2组治疗24 h、48 h、72 h、7 d时D-乳酸、DAO、ET水平均进行性下降(P均<0.05)，且研究组D-乳酸、DAO、ET水平均较同时间点对照组明显降低(P均<0.05)。见表3。

2.42组不同时间APACHEⅡ评分比较 2组治疗前APACHEⅡ评分差异比较无统计学意义(P>0.05)。2组治疗3 d、7 d的APACHEⅡ评分均明显降低(P均<0.05)，且研究组均较同期对照组显著降低(P均<0.05)。见表4。

表2 2组不同时间炎症因子比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组不同时间D-乳酸、DAO和ET水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组不同时间APACHEⅡ评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

SAP占急性胰腺炎的15%～20%，并发多器官功能衰竭是导致患者死亡的重要原因，目前较一致的观点认为，饮酒、胆结石、暴饮暴食等多种因素可导致胰液分泌受阻，胆汁逆流，胰酶活化，导致胰腺自身消化，胰腺内的炎症细胞释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，机体免疫应答失去控制，大量炎症因子进入血液循环导致全身炎性反应综合征，最终导致多器官功能衰竭[7]。同时由于炎症因子损伤、缺血再灌注损伤、氧化应激反应、NO损伤、长期禁食、胃肠蠕动功能减弱、胰酶自我消化作用和肠道菌群失调等因素影响，SAP患者肠道屏障受到破坏，肠道菌群移位，继发局部组织坏死和全身严重感染，导致二次打击，引发败血症、全身炎症反应综合征，增加了多器官功能衰竭的发生风险[8]。DAO存在于小肠黏膜，是具有高度活性的细胞内切酶，活性和肠道黏膜上皮细胞的核酸和蛋白质合成密切相关，可反映早期肠道黏膜的通透性，小肠黏膜屏障功能受损时DAO水平升高[9]。ET分子量小于细菌，在SAP肠道屏障损伤早期即可移位导致肠源性ET血症，并可刺激中性粒细胞和单核巨噬细胞移位，产生大量炎症因子，加重SAP的炎症反应[10]。此外，D-乳酸是肠道细菌发酵的代谢产物，肠黏膜上皮细胞受损后，可进入血液循环，导致血清D-乳酸水平增加[11]。因此监测DAO、D-乳酸和ET水平可反映SAP患者肠道屏障功能。

随着对SAP发病机制的研究深入，快速清除细胞因子和炎症介质、保护肠黏膜屏障已成为治疗SAP的关键点。CBP是一组通过低阻力、高效能滤过器和吸附膜缓慢、连续、等渗清除溶质和水为特点的血液净化方法的总称，除具有清除过多体液量，调整容量负荷，维持酸碱平衡，清除代谢废物等作用外，还可有效清除细胞因子和介质的中下分子溶质[12]。临床研究显示，早期应用CBP可有效清除SAP血液中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，阻断炎症级联瀑布反应，减轻全身炎症反应综合征的程度，预防多器官功能衰竭的发生，改善预后[13]。张剑彬等[14]报道，CBP可非选择性清除体内的炎症因子和细胞因子，保护SAP诱导的肠黏膜屏障功能障碍。但CBP治疗SAP仍存在不足之处：长时间血-膜相互作用可诱导炎症反应；应用肝素抗凝存在出血倾向；长时间血滤存在药物丢失；清除炎症因子的过程中炎症反应仍持续存在，因此，采用联合治疗的方式，缩短CBP治疗时间和提高疗效具有重要临床意义。

中医无胰腺之称谓和SAP病名，多归于腹痛、胁痛、脾实、结胸等范畴，认为腑气不通实热内积，气滞不行，邪热燥盛，闭阻不通，络阻血瘀，热毒血瘀互结，而致腹部胀满疼痛，因此阳明腑实为其重要证候，治宜通里故下、清热解毒。大黄牡丹汤出自张仲景《金匮要略》，方中大黄泻热通肠，活血化瘀，排毒外出为君，丹皮凉血活血，桃仁润燥活血，为臣，芒硝软坚散结消肿，使腑气下行，以通为用，冬瓜子排肠中脓血，为使，全方共奏活血凉血、通里攻下、消肿散脓、清热解毒之功效，采用保留灌肠既可通过中药与肠道黏膜的充分接触发挥治疗作用，还可避免刺激胰腺分泌导致病情进展。

急性胰腺炎动物模型研究显示，大黄牡丹汤可抑制TNF-α和NF-κBp56蛋白表达，抑制促炎症因子表达[15]。张延英等[16]认为SAP早期炎性反应的关键病因为胰酶异常激活导致的胰腺组织自身消化，大黄牡丹汤可减少胰腺细胞内钙超载，提高细胞膜流动性，减轻过氧化反应，抑制胰腺腺泡细胞内钙离子浓度升高，抑制胰腺腺泡细胞异常激活分泌淀粉酶水平，降低胰腺损伤程度。对组方中君药大黄的研究显示，大黄的主要成分大黄素可抑制SAP动物模型肠黏膜细胞的凋亡，保护肠黏膜屏障[17]。因此大黄牡丹汤治疗腹实热结型SAP既有中医传统理论为基础，又可从西医药理学角度获得支持。

本研究结果显示，研究组炎症因子、肠屏障指标、APACHEⅡ改善程度均优于对照组，持续CBP时间、腹痛消失时间、血淀粉酶恢复时间、肠蠕动恢复时间、住院时间均明显短于对照组。提示大黄牡丹汤可抑止SAP的炎症反应，保护肠黏膜屏障，缩短持续CBP时间，提高治疗效果。本研究中，研究组28 d病死率低于对照组，但差异无统计学意义，考虑与病例数过少有关，大黄牡丹汤保留灌肠联合CBP能否降低28 d病死率有待进一步纳入更多病例进行多中心联合研究证实。