传统非甾体抗炎药物与选择性环氧化酶-2抑制剂对锁骨骨折愈合的影响

非甾体抗炎药物（NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药物，已广泛应用于缓解与骨关节炎及骨折相关的慢性疼痛和不适中[1]。但有研究认为，其可能对骨重建及骨折愈合具有一定影响，甚至会导致骨折愈合延迟和愈合后强度下降[2]。部分动物实验证实，环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂应用于骨折动物可使骨折愈合率下降[3]，但缺乏足够循证学依据。本研究就传统NSAIDs与COX-2抑制剂对锁骨骨折愈合的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取岳阳市一人民医院2016年9月至2017年10月收治的120例锁骨骨折患者作为研究对象，按随机数字表法分为A组、B组与C组，各40例。本研究已经岳阳市一人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 病例纳入标准 ①有明确外伤史，经X线胸片检查证实为锁骨骨折；②未行相关治疗；③行手术治疗；④均签署了知情同意书。

1.3 病例排除标准 ①开放性骨折；②慢些消耗性疾病，如糖尿病、营养不良症、恶性肿瘤以及钙磷代谢紊乱等；③对研究药物过敏；④消化道溃疡病史或消化道出血者。

表1 3组患者一般资料比较

1.4 治疗方法

1.4.1 手术方法 所有患者均行钢板螺钉内固定术。

1.4.2 药物治疗 所有患者均于术后第 1天开始口服奥美拉唑肠溶胶囊（四川科伦药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20065335），20 mg/次，2次/d，治疗7 d。A组患者同时给予塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20120063），200 mg/次，2次/d，于餐后半小时服用；B组患者同时给予布洛芬缓释胶囊（中美天津史克制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10900089），300 mg/次，2次/d，于餐后半小时服用；C组患者不使用镇痛药物。以上各组患者的治疗疗程均为7 d。

1.5 观察指标

1.5.1 疼痛程度 术后前3 d疼痛最为明显，故选择评估患者术后1～3 d的疼痛程度。采用视觉模拟评分法（VAS）进行评定，总分10分，0分无疼痛，1～3分轻度，4～7分中度，8～10分重度。

1.5.2 睡眠情况 于术后第1、3、5、7天询问患者睡眠情况。采用4分标准评估睡眠状况，0分无疼痛，睡眠好；1分有疼痛，但无睡眠干扰；2分疼痛明显，睡眠受到干扰；3分疼痛剧烈，睡眠受到严重干扰，伴有植物神经紊乱或被动体位。

1.5.3 骨折临床愈合时间 术后第4、8、12周由两位影像科医师采用盲法对各组X线平片骨折愈合程度进行评分（放射性评分标准），并记录骨折愈合时间。

1.5.4 灰度比值 术后第4、8、12周，根据原始X线平片绝对灰度值a和术后12周X线平片绝对灰度值b，计算b/a比值。

1.5.5 不良反应 统计患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学分析 采用统计软件SPSS 24.0进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用F检验，两两比较采用q检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VAS评分比较 术后第1～3天，A、B组患者的VAS评分均明显低于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；A组与B组患者的VAS评分比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 3组患者术后VAS评分比较(分,±s)

表2 3组患者术后VAS评分比较(分,±s)

组别 例数 术后第1天 术后第2天 术后第3天A组 40 3.98±1.96 3.30±1.85 1.95±0.74 B 组 40 4.30±2.17 3.48±1.84 1.75±0.77 C 组 40 6.40±1.58 4.50±1.74 2.73±1.28 F值 18.729 5.116 11.348 P值 0.000 0.007 0.000

2.2 术后睡眠状况比较 术后第1、3天，A、B组患者的睡眠状况评分均明显低于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；术后第5、7天，3组患者的睡眠状况评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 骨折愈合程度评分及愈合时间比较 术后4、8周，A、B组患者的骨折愈合程度评分明显低于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），A组与B组患者的骨折愈合程度评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；术后12周，3组患者的骨折愈合程度评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的骨折愈合时间比较差异无统计学意义（P=0.429）。见表4。

表3 3组患者术后睡眠状况比较(分,±s)

表3 3组患者术后睡眠状况比较(分,±s)

组别 例数 术后第1天 术后第3天 术后第5天 术后第7天A 组 40 2.18±0.74 0.57±0.61 0.58±0.59 0.30±0.47 B 组 40 1.93±0.86 0.71±0.50 0.53±0.51 0.44±0.67 C 组 40 2.45±0.59 2.28±0.78 0.68±0.66 0.47±0.55 F值 5.009 103.580 0.674 0.515 P值 0.008 0.000 0.512 0.689

表4 3组患者骨折愈合程度评分及愈合时间比较(±s)

表4 3组患者骨折愈合程度评分及愈合时间比较(±s)

骨折愈合程度评分(分)组别 例数 术后4周 术后8周 术后12周骨折愈合时间(月)A 组 40 1.53±0.71 4.23±3.12 7.01±2.51 11.52±2.34 B 组 40 1.10±0.98 4.01±2.44 6.56±3.10 12.05±2.01 C 组 40 3.87±0.64 5.79±2.47 7.81±2.10 10.42±2.14 F值 4.652 6.398 1.247 0.851 P值 0.005 0.008 0.694 0.429

2.4 灰度值比较 术后4、8周，A、B组患者的灰度值均明显低于 C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；术后12周，3组患者的灰度值比较差异无统计学意义。见表5。

表5 3组患者灰度值比较(±s)

表5 3组患者灰度值比较(±s)

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2.5 不良反应发生情况比较 A组患者中，恶心2例，呕吐1例，头晕1例，面色潮红1例，不良反应发生率为12.5（5/40）；B组患者中，恶心2例，呕吐1例，头晕1例，嗜睡1例，皮肤瘙痒1例，不良反应发生率为15.0（6/40）；C组患者无不良反应发生。A、B组患者的总不良反应发生率明显高于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），A组与B组患者的总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有不良反应均在患者停药后自行消失，且患者均可耐受。

3 讨论

NSAIDs常用于治疗骨科疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎和软组织损伤，同时也是骨科手术后常用药物。其止痛效果明显，已广泛应用于临床，可降低阿片类药物需求量，进而减少阿片类药物的不良反应，提高止痛质量。该类药物的主要作用机制是抑制与前列腺素合成有关的环氧化酶（COX）。目前，已知的NSAIDs的抗炎止痛作用主要是由于抑制COX-2所致，但抑制COX-1易出现胃肠道反应等不良反应。塞来昔布为特异性COX-2抑制剂，具有较强的COX-2选择性，较小剂量即可到达抑制COX-2活性的效果，因此具有较好的抗炎、镇痛效果，以及较高的胃肠道安全性。而布洛芬属于传统NSAIDs，为非选择性COX抑制剂，在抑制COX-2的同时可影响COX-1的活性。COX-1具有保持胃肠道完整性、改善血小板功能等作用，抑制其活性可导致消化不良及溃疡等不良反应发生。因此，塞来昔布治疗的安全性高于布洛芬。

本研究结果显示，使用布洛芬或塞来昔布的患者，术后第1～3天的疼痛评分明显低于C组；并且其术后3 d内的睡眠状况评分均明显低于C组。说明锁骨骨折术后使用布洛芬或塞来昔布均能够获得较为满意的镇痛效果，还能改善术后睡眠质量。

但本研究同时也发现，在使用布洛芬或塞来昔布后，A组和B组患者术后4周和8周的骨折愈合程度评分明显低于C组；此外，术后4周、8周A、B组患者骨折断端新生骨痂的绝对灰度值明显低于C组。有研究发现，NSAIDs能够减弱实验动物的骨折愈合程度，这种愈合受损的主要原因可能是由于COX-2受到抑制或COX-2功能缺乏所致[4]。本研究结果与以往动物实验结果一致，即NSAIDs或选择性COX-2抑制剂均能够明显抑制骨折愈合。既往研究认为，在骨折后10 d内连续使用对乙酰氨基酚或塞来昔布止痛，能够明显抑制大鼠骨折愈合，在骨折24 h内给予具有抑制COX-2功能的止痛药物治疗可延缓人骨折愈合[5]。COX-2抑制骨折愈合的机制尚不完全清楚，可能存在多种机制涉及骨折愈合的多种细胞和分子信号通路。血管生成对骨折愈合和软骨内成骨至关重要。前列腺素可促进血管生成，而抑制COX-2已被证实可抑制动物肿瘤模型中的血管生成，因此NSAIDs或选择性COX-2抑制剂可能通过减少骨折部位血管生成从而导致骨折愈合不良。另外，骨折后使用NSAIDs或选择性COX-2抑制剂可使前列腺素水平降低，减弱早期炎症反应，使局部细胞因子产生和释放减少，最终导致骨折部位间充质细胞募集减少，从而影响骨折愈合。

此外，本研究中术后4周、8周，A组和B组患者的骨折愈合程度评分和灰度值均明显低于 C组，至术后第12周时，3组比较差异均无统计学意义。说明布洛芬或塞来昔布对骨折愈合的抑制作用主要体现在术后第4周和第8周，至术后12周则基本消失。3组患者的骨折愈合时间比较差异无统计学意义，可以认为NSAIDs或选择性COX-2抑制剂对骨折愈合的影响是短期的，长期来看并不影响骨折愈合时间。原因可能是骨折后不同阶段COX-2表达不同所致。既往研究表明，COX-2的抑制与骨折愈合初期延迟相关，而且这种延迟作用与COX-2抑制剂的使用剂量和时间长短相关，当停用抑制剂后骨折愈合过程即可恢复[6]。进一步解释了在使用布洛芬或塞来昔布后锁骨骨折愈合早期出现了抑制，而到12周后这种抑制作用便可消失。

本研究结果显示，布洛芬和塞来昔布所引起的药物不良反应率为 12.5%～15.0%。虽然明显高于C组，但所有不良反应均在停药后即消失，且患者均可耐受。由于使用了奥美拉唑作为基础治疗，患者并没有出现消化道出血等严重不良反应。

NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均可抑制锁骨骨折早期愈合，且抑制作用相当，但不影响骨折愈合时间。针对该类患者的术后镇痛需谨慎使用或考虑更换其他镇痛药物替代。