三种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗亚洲2型糖尿病患者的疗效比较※

翟明明 曲继平 李佐静

糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种慢性非传染性疾病，会严重威胁人类的生命健康，并在全世界广泛流行[1]。近年来，随着我国经济的快速发展，糖尿病的患病率也在上升，并且以 2型糖尿病为主[2]。2型糖尿病，即成人发病型糖尿病，病因多样，治疗复杂。治疗方式除了运动治疗和控制饮食外，主要通过各种药物来控制体内血糖，如双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂等[1]。传统的治疗药物多依赖于胰岛素发挥功效，但是胰岛 B细胞的功能随着患者病程的不断进展会进一步减退，使血糖再次失去控制[3]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose co-transporters 2,SGLT2）是降血糖药物作用的新靶点，在近曲小管前S1节段表达，负责葡萄糖在肾脏的重吸收[4]。通过抑制SGLT2，SGLT2抑制剂能够阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，将多余的葡萄糖通过尿液排出，从而降低血糖。SGLT2抑制剂不依赖于胰岛素发挥作用，因此不会影响正常血糖的负反馈调节机制，降低了低血糖发生的风险[3,5,6]。在目前关于 SGLT2抑制剂的研究中发现，其可以改善成人2型糖尿病的短期结果[7]，降低 HbA1c、体重指数以及空腹血糖[8]，具有一定的降压作用，这些作用对于治疗 2型糖尿病有利[9]。在联合用药方面，SGLT2抑制剂与二甲双胍合用比单用二甲双胍，血糖的控制效果更好[3]。但是，使用 SGLT2抑制剂也有导致严重尿路感染和增强血液酸性的风险[10]。第一个通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的SGLT2抑制剂是Canagliflozin，第二个上市的是Dapagliflozin。Ipragliflozin于2014年在日本上市[5]。因为SGLT2抑制剂在治疗2型糖尿病中的独特优势，所以SGLT2抑制剂作为一类新型治疗糖尿病的药物，逐渐成为国内外的研究热点。目前已有关于 SGLT2抑制剂治疗有效性的 Meta分析，但是由于药品上市时间以及临床费用等问题，还缺少对于不同SGLT2抑制剂疗效的比较。不同的SGLT2抑制剂在化学结构等方面不同，其疗效存在区别，对于不同指标的控制效果也存在一定的差异，通过间接比较的方法可以对不同SGLT2抑制剂的疗效进行对比。本研究通过收集使用不同SGLT2抑制剂类的药物治疗亚洲 2型糖尿病患者的随机对照试验中的相关数据，运用网络Meta分析和数据包络分析的方法，对比了不同SGLT2抑制剂对亚洲患者的治疗效果，为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法 Meta分析，又称荟萃分析，可以对具备特定条件的同一主题的多个小样本研究进行归纳，是循证医学系统评价的重要手段。Meta分析通过汇总使用了同一治疗措施不同研究的试验结果，可以对这一治疗措施产生的效果进行定量的分析评价。单个试验由于财力、物力、人力等因素的限制，进行研究的样本数量不够大，有时会导致结果不够明显，使用Meta分析可以对这样的结果进行合并分析，扩大样本容量，提高统计功效[11]。

网络Meta分析是一种循证医学的新兴方法，是在Meta分析基础上的扩展，包括调整间接比较和混合治疗比较分析[12]。网络Meta分析的特点在于其可以对比缺少直接比较证据的不同干预措施的治疗效果。通过网络Meta分析的方法可以比较多种不同的干预措施，帮助医师从中选择较为合适的治疗方案。

1.2 数据选取

1.2.1 数据来源 本研究检索的数据库包括 PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane（考克兰）图书馆和Web of Science数据库，检索时间从数据库建库至2017年4月。检索关键词如下：SGLT2 inhibitors、Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor、dapagliflozin、canagliflozin、empagliflozin、BI-10773、ASP1941、ipragliflozin、tofogliflozin、GSK 189075、remogliflozin。

1.2.2 选择标准 纳入标准：①研究对象为2型糖尿病患者；②试验类型为随机对照试验；③干预措施：试验组使用 SGLT2抑制剂治疗，对照组使用安慰剂；④患者为亚洲人；⑤结局指标包括糖化血红蛋白、空腹血糖、体重。排除标准：①研究对象为动物、健康受试者或1型糖尿病患者；②患者非亚洲人；③非随机对照试验；④对照组为其他降糖药物。

1.2.3 文献筛选及资料提取 排除重复文献后，通过阅读检索到的文献题目和摘要，按照纳入和排除标准对文献进行筛选，并记录筛选过程，确定所纳入的文献。提取纳入文献的资料，包括研究者的姓名、文献发表年份、干预组用药、给药剂量、用药人群、干预组人数、安慰剂组人数、试验时间和试验终点。

1.3 数据分析 本研究采用 RevMan软件对提取到的数据进行有效性分析。连续型变量需要提取的数据分别为对照组和试验组的样本量、均值和标准差。连续型变量单位统一时选择均数差（MD）作为效应指标，单位不统一时选择标准化均数差（SMD）作为效应指标，采用95%置信区间（CI）。通过χ2检验和I2对纳入文献的异质性进行检验。当P＞0.1且I2＜50%时，采用固定效应模型进行分析；当P≤0.1，I2≥50%时，提示存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析。本研究以0.05作为检验水准对总效应量进行统计学检验，当P＜0.05时认为两组比较差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 本研究检索四个数据库，共计检索到7457篇文献。排除重复文献后，剩余3246篇文献，初筛时主要通过阅读文献标题和摘要，排除无关文献、综述、病例报告、动物研究等文献后，剩余76篇文献，通过阅读全文，排除非随机对照试验、交叉试验、非安慰剂对照试验、无结局指标、无关药物、无全文文献、质量较低文献后，最终纳入15篇文献。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本信息 共纳入文献15篇[13-27]，患者均为亚洲2型糖尿病患者，共计3678例，其中试验组2558例，对照组1120例，患者来自日本、中国、韩国、印度和中国台湾，均为随机对照试验，并且对照组使用安慰剂，治疗时间从12周到24周不等；试验组使用 SGLT2抑制剂。其中，5项研究使用Dapagliflozin、6项研究使用Ipragliflozin、4项研究使用Luseogliflozin；8项研究为联合用药；6项研究中存在不同给药剂量。纳入文献临床试验的基本信息见表1。

表1 纳入文献临床试验的基本信息

2.3 糖化血红蛋白变化 5项[13-17]研究比较了Dapagliflozin和安慰剂治疗前后糖化血红蛋白的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.41＞0.1）。Meta分析结果显示，Dapagliflozin降低糖化血红蛋白的效果优于安慰剂（MD=-0.65，95%CI：-0.73～-0.56），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图2。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图3。

6项[18-23]研究比较了Ipragliflozin和安慰剂治疗前后糖化血红蛋白的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=36%，P=0.17＞0.1）。Meta分析结果显示，Dapagliflozin降低糖化血红蛋白的效果优于安慰剂（MD=-1.10，95%CI：-1.19～-1.01），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图 4。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图5。

4项[24-27]研究比较了 Luseogliflozin和安慰剂治疗前后糖化血红蛋白的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.48＞0.1）。Meta分析结果显示，Luseogliflozin降低糖化血红蛋白的效果优于安慰剂（MD=-0.66，95%CI：-0.75～-0.56），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图 6。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图7。

比较Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin降低糖化血红蛋白的效果，结果显示Ipragliflozin的效果最好，见表2。

表2 三种药物治疗亚洲2型糖尿病患者降低糖化血红蛋白效果的两两比较结果

2.4 空腹血糖变化 5项[13-17]研究比较了Dapagliflozin和安慰剂治疗前后空腹血糖的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=30%＜50%，P=0.22＞0.1）。Meta分析结果显示，Dapagliflozin降低空腹血糖的效果优于安慰剂（MD=-28.43，95%CI：-31.75～-25.12），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图 8。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图9。

6项[18-23]研究比较了Ipragliflozin和安慰剂治疗前后空腹血糖的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.49＞0.1）。Meta分析结果显示，Ipragliflozin降低空腹血糖的效果优于安慰剂（MD=-40.39，95%CI：-44.13～-36.65），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图10。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图11。

3项[25-27]研究比较了 Luseogliflozin和安慰剂治疗前后空腹血糖的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.54＞0.1）。Meta分析结果显示，Luseogliflozin降低空腹血糖的效果优于安慰剂（MD=-25.35，95%CI：-29.16～-21.54），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图12。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图13。

对比3种SGLT2抑制剂的效应量，结果发现在降低空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果最好，见表3。

2.5 体重变化 5项[13-17]研究比较了 Dapagliflozin和安慰剂治疗前后患者体重的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.69＞0.1）。Meta分析结果显示，Dapagliflozin在降低体重方面优于安慰剂（MD=-1.44，95%CI：-1.66～-1.22），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图14。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图15。

表3 三种药物治疗亚洲2型糖尿病患者降低空腹血糖效

5项[18,20-23]研究比较了 Ipragliflozin和安慰剂治疗前后患者体重的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=12%＜50%，P=0.34＞0.1）。Meta分析结果显示，Ipragliflozin在降低体重方面优于安慰剂（MD=-1.31，95%CI：-1.52～-1.10），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图16。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图17。

3项[25-27]研究比较了 Luseogliflozin和安慰剂治疗前后患者体重的变化值，采用固定效应模型合并分析（I2=21%＜50%，P=0.28＞0.1）。Meta分析结果显示，Luseogliflozin在降低体重方面优于安慰剂（MD=-1.54，95%CI：-1.79～-1.29），两组间差异有统计学意义（P＜0.00001），见图18。观察漏斗图对称，无发表偏倚，见图19。比较3种SGLT2抑制剂的效应量，结果发现在降低体重方面，Luseogliflozin优于其余两种药物，见表4。

图2 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化Meta分析森林图

图3 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化漏斗图

图4 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化Meta分析森林图

图5 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化漏斗图

图6 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化Meta分析森林图

图7 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的糖化血红蛋白变化漏斗图

图8 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化Meta分析森林图

图9 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化漏斗图

图10 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化Meta分析森林图

图11 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化漏斗图

图12 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化Meta分析森林图

图13 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的空腹血糖变化漏斗图

图14 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化Meta分析森林图

图15 Dapagliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化漏斗图

图16 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化Meta分析森林图

图17 Ipragliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化漏斗图

图18 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化Meta分析森林图

图19 Luseogliflozin治疗亚洲2型糖尿病患者的体重变化漏斗图

表4 三种药物治疗亚洲2型糖尿病患者降低体重效果的两两比较结果

3 结论与建议

3.1 结论 SGLT2抑制剂是一种新型的降血糖药物，可以抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，通过尿液排出体内多余的葡萄糖，从而降低血糖。本研究运用Meta分析的方法，对不同SGLT2抑制剂治疗亚洲2型糖尿病患者的有效性进行了比较。从三个方面比较了Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin三种SGLT2抑制剂的有效性，三种药物的疗效均优于安慰剂；其中，在降低糖化血红蛋白和空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果更好，在减轻体重方面Luseogliflozin的效果更好。

3.2 建议 因为不同药物的治疗效果有所差异，所以临床医师在实际用药时需要考虑具体的需要，合理选择药物。患者糖化血红蛋白水平的升高，会直接导致糖尿病并发症发病率的升高[28]，针对初诊时糖化血红蛋白较高的患者，应使糖化血红蛋白早期达标[29]；早期糖尿病视网膜病变与空腹血糖之间存在正相关性[30]，而降低空腹血糖可以降低发生视网膜病变的风险，因此对于早期糖化血红蛋白和空腹血糖较高的患者可以优先选择使用 Ipragliflozin治疗。对于肥胖型2型糖尿病患者的治疗，减轻体重是一个重要的目标[31]，因此对于肥胖患者可以优先选择Luseogliflozin进行治疗。

3.3 局限性 虽然，本研究是按照使用SGLT2抑制剂的不同进行合并分析，但是同一药物的不同研究之间依然有一定异质性存在。虽然观察漏斗图对称，但是由于每一种药物纳入的研究数量都偏少，仍可能存在发表偏倚；并且，纳入的文献质量不高，可能对合并后的结果造成影响。