伊曲茶碱的合成分析

甘长银

（海南大学材料与化学工程学院，海南海口 570228）

伊曲茶碱（即Istradefylline），其本身是有日本的Kyowa Hakko Kogyo株式会社所研发出的一种选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，这一拮抗剂多数用于治疗帕金森病，在进行治疗的过程中可以知道其本身的作用机理相对于新颖，并且在很多时候都会被认为是一种最好的治疗药物，在进行工艺生产的过程中，其主要是以上侧链以及甲基化来作为主要的质量控制点。并且在进行上侧链的工序制作过程中其本身存在着以侧链为羧酸或者是以酰氯两种基团的反应方式。本文所选用的是将碳酸二甲酯与乙胺经进行缩合、环合、亚硝化、还原，最终得到伊曲茶碱。

1 实验过程

1.1 实验所使用的器具

在进行本次实验的操作过程中，其主要所采用的实验器具如下，YRT4型的熔点仪，其熔点所采用的是天津大学的精密仪器制造厂，在进行质谱的测定过程中，其选用的是由API-150EX型LC/MS的高分辨质谱仪测定。化合物在进行测定的过程中所选用的是H-NMR，这是由日本的电子JNM-ECA400型核磁共振仪来进行测定，其基准物为TMS实验中所用的试剂均为市场所售的分析纯。

1.2.1 1，3-二乙基-5，6-二氨基脲嘧啶（化合物6）的制备

将 1，3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基脲嘧啶（42g，0.23mol）溶于含量为14.5%的氨水溶液容积为600 mL当中，然后对反应液进行升温到60℃，并且将保险粉（180g）分4次加入到上述的反应液中，要求每次添加的时间间隔为30 min，可以发现其自身的反应液颜色会出现由淡紫色逐渐变为黄绿色最终变为浅黄色，即可以宣告反应结束；然而此时需要将反应液进行减压蒸干可以得到化合物（6）（含量为38.4 g，收率是96%）。然而由于化合物（6）其本身不够不稳定，故需要将中间体溶于在容积为860mL的二氯甲烷中待用。

1.2.2 （E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯的制备

需要将（E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酸（含量为54g，0.26mol）溶解于容积为540 mL的二氯甲烷溶液中，然后向其中加入0.35 mL的DMF以及23.1mL的氯化亚砜，在室温的情况下对其进行2 h的搅拌，在反应结束之后对其进行溶剂的减压蒸干，可以得到（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯即化合物9（含量为58g，收率为99%）；将（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯溶于430mL的二氯甲烷中。

1.2.3 伊曲茶碱的制备

将（E）-8-［2-（3，4-二甲氧基苯基） 乙烯基］-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤 -2，6-二酮（含量为 18.7 g，0.05 mol）溶于容积为 260 mL 的DMF当中，并向其中加入19.2 g的粉末状碳酸钾以及29 mL的碳酸二甲酯，将反应的温度升到90℃，要求对其进行1 h的保温反应，在反应完毕后需要趁热过滤除去碳酸钾，得到淡黄色针状晶体1（其容量为18.4 g，收率为96%）。mp:190～192 ℃（其文献值:191℃）；液相纯度为99.8%；ESI-MS（m/z）:385.3［M+H］+；1H-NMR（CDCl3）δ:1.25（t，3H，CH3），1.38（t，3H，CH3），3.83（s，3H，OCH3），3.84（s，3H，OCH3），4.06（s，3H，NCH3），4.08 （q，2H，CH2），4.22 （q，2H，CH2），6.68 （d，J=15.5 Hz，1H，CH），6.79（d，J=8.3 Hz，1H，Ar-H），7.19（d，J=1.9 Hz，1H，Ar－H），7.16（dd，J1=1.9 Hz，J2=8.3 Hz，3H，Ar-H），7.73（d，J=15.5 Hz，1H，CH）。

表1 硝基本身的还原反应的完成时间对催化剂雷尼镍收率的影响

表2 反应物料投料比对产物9收率的影响

表3 缚酸剂对产物9收率的影响

2 结果与讨论

2.1 催化剂雷尼镍的回收以及套用

在进行催化剂雷尼镍的回收以及套用的监测过程中需要做到的就是按照实验部分中间体6的制备方法来进行投料量的确定（即每14g的化合物5加入0.7g的雷尼镍）不变，在进行催化剂雷尼镍的回收之后，每次需要补加14mg的新的雷尼镍催化剂，在经过了10批次的套用之后，可以得出硝基本身的还原反应的完成时间以及其相关的收率见表1。

如表1可以知道，0.7g的雷尼镍催化剂在进行回收之后，每一次补加14mg的新的雷尼镍催化剂，在经过了10批次的套用亚硝基进行还原反应之后，其本身的完成时间都会在3-4个小时，其自身的平均收率为98.2%，这一点就直接的表明了在进行催化剂的回收过程中其自身的活性依然较强，与此同时，由于催化剂本身的利用率会提高，那么该步骤中的工艺成本救会直接出现明显的降低，其自身的市场竞争力也就会出现可显著的提高，利用这一方法的优点是，其本身的转化效率相对于其他的方法更为简单，并且其所需要的反映条件相对于温和简单，其自身的反应温度为37摄氏度。

2.2 反应物中的配比对于产物9的收率影响

这一步骤的反映其主要的目的是进行竣酸和胺的酰胺缩合反应，这一步骤是本工艺反应中最为重要的一种工艺质量控制点，在本次的反映过程中我们所采用的就是低沸点的－氯甲烧来作为反应的溶剂，在这一反映中HATU是作为缩合剂来进行应用的，而TEA则是作为缚酸剂来进行反应的，这一步骤多半情况下是在常温下进行相对于简单的反应，在进行反应的过程中其反应所需要的时间在通常情况下只需要3h，然而在对其进行处理的过程中不需柱层析，其反应所生成的产物需要经过相对于简单的处理，就可以直接的从该体系中进行析出，最大限度的的去缩减了在实际工作的过程中其缩合工段的周期以及操作。HAYU是一种鐵盐类的缩合剂，其自身的活性相对于高，并且其自身的价格也相对于较贵，但是在实际工业操作的过程中我们可以利用与他同类并且同样的具有高活性的HCTU（6-氯苯并三氮唑－1.1.3.3－四甲基脲六氟磷酸酯）可进行HATU的代替并且将其用于工业化的生产。在这一步骤反应的过程中其主要是考察了反应物本身的投料比以及对产物9的收率影响和缚酸剂的选择，如表2，3所示。

通过表3可以知道，在进行反应物的配比过程中当其配比本身处在最优的比例时，无论选择了TEA或者是选择了DIPEA来作为缚酸剂的产物，其本身对于产物9的收率影响都十分的大，为此本文在进行研究的过程中选择了成本相对于较低的TEA，来作为酰胺缩合反应中所使用的缚酸剂。

结语

根据相关的市场调查可以知道，在我国伊曲茶碱其本身有着十分广阔的市场前景和市场空间，本文的主要目的就是提供了一种高效的、快速的、工艺稳定的、操作简单的并且符合我国的环境保护要求，以及可持续发展战略的合成伊曲茶碱方法，这种路线其本身的条件相对于温和，在进行反应的过程中其反应周期相对于短，但是，其本身的收率高，同时利用这种方法来制取伊曲茶碱也控制了成本，更加适合我国现阶段的工业化生产和发展。