不同剂量米非司酮对子宫肌瘤患者激素水平及不良反应发生情况的影响研究

魏玉真 戴宇

【摘要】 目的：探討观察不同剂量米非司酮对子宫肌瘤患者激素水平及不良反应发生情况的影响。方法：选取2016年2月-2017年9月深圳市妇幼保健院诊治的62例子宫肌瘤患者作为研究对象，所有患者均经妇科检查或者B超确诊。按照随机数字表法将其分为高剂量组和低剂量组，各31例。高剂量组给予50 mg米非司酮进行治疗，低剂量组给予12.5 mg米非司酮治疗。比较两组激素水平、临床疗效以及不良反应发生情况。结果：治疗后，低剂量组总有效率为93.55%，明显优于高剂量组的74.19%，差异有统计学意义（字2=4.292 3，P=0.038 3）。治疗后两组性激素水平较治疗前均有显著改善；低剂量组改善水平较高剂量组更为显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组患者的子宫肌瘤体积较治疗前均明显缩小，且低剂量组明显优于高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05）。在用药期间，低剂量组不良反应发生率为9.68%，低于高剂量组为32.26%，差异有统计学意义（字2=4.769 2，P=0.029 0），经及时对症处理后症状均消失，无严重不良反应发生。结论：应用低剂量米非司酮治疗子宫肌瘤临床效果更加显著，可改善患者激素水平，且安全性高，无明显不良反应，值得临床应用和推广。

【关键词】 米非司酮； 子宫肌瘤； 不良反应； 性激素水平

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of different doses of Mifepristone on the hormone levels and adverse reactions in patients with uterine fibroids.Method：A total of 62 patients with uterine fibroids treated from February 2016 to September 2017 in Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital were selected as the study objects.All patients were diagnosed by gynecological examination or B-ultrasound.According to the random number table method，they were divided into high-dose group and low-dose group，31 cases in each group.The high-dose group was treated with 50 mg of Mifepristone，the low-dose group was given 12.5 mg of Mifepristone.The hormone level，clinical efficacy and adverse reactions between the two groups were compared.Result：After treatment，the total effective rate of the low-dose group was 93.55%，which was significantly higher than 74.19% of the high-dose group，the difference was statistically significant（字2=4.292 3，P=0.038 3）.After treatment，the levels of sex hormones in two groups were significantly improved compared with those before treatment，and the improvement levels in the low-dose group was more significant than those in the high-dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the volume of uterine fibroids in two groups was significantly smaller than that before treatment，and the low-dose group was better than the high-dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）.During the period of medication，the incidence of adverse reactions was 9.68% in the low-dose group，which was lower than 32.26% in the high-dose group，the difference was statistically significant（字2=4.769 2，P=0.029 0），the symptoms disappeared and no serious adverse reactions occurred after prompt treatment.Conclusion：The application of low dose of Mifepristone in the treatment of uterine fibroids is more effective，it can improve the hormone levels in patients with high safety and no obvious adverse reactions，which is worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Mifepristone； Uterine fibroid； Adverse reaction； Sex hormone level

First-authors address：The University of Hong Kong-Shenzhen Hospital，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.027

子宫肌瘤是一种发生率较高的妇科良性盆腔肿瘤，其可引起贫血、经期延长等诸多症状，并且子宫肌瘤多伴有不孕，临床可通过子宫切除术对子宫肌瘤进行治疗，是育龄妇女进行子宫手术的重要因素，虽然目前腹腔镜技术可辅助进行子宫肌瘤切除，但还是会对子宫造成一定创伤，影响激素水平[1-3]。经过多年临床实践，米非司酮在缩小子宫肌瘤体积方面的作用得到充分体现，相较于子宫肌瘤切除术具有显著优势。为增强米非司酮治疗子宫肌瘤的效果以及提高用药安全性，本次研究观察不同剂量米非司酮对2016年2月-2017年9月诊治的62例子宫肌瘤患者激素水平及不良反应发生情况的影响，旨在为临床制定用药方案提供依据。现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月-2017年9月深圳市妇幼保健院诊治的62例子宫肌瘤患者作为研究对象，纳入标准：均经妇科检查或者B超确诊为子宫肌瘤；均有痛经、贫血以及月经过多等症状。排除标准：（1）有米非司酮禁忌证；（2）合并有严重脏器疾病；（3）检查发现合并宫颈、附件等肿瘤病变；（4）治疗前12周服用激素类药物。按照随机数字表法将其分为高剂量组和低剂量组，各31例。患者或家属均知晓本研究并签署知情同意书。该研究经已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 低剂量组患者在诊断后月经第1天开始应用米非司酮（生产厂家：华润紫竹药业有限公司，批准文号：国药准字H20010633）进行治疗，1次/d，12.5 mg/次，持续治疗12周，温水送服。高剂量组患者开始治疗时间与其相同，温水送服，1次/d，50 mg/次，连续治疗12周。所有患者治疗期间严密观察其不良反应发生情况，及时对症治疗。

1.3 观察指标与判定标准 （1）分别在治疗前及治疗12周后对两组患者子宫肌瘤的大小以及性激素指标中的雌二醇、孕酮、黄体生成素、卵泡刺激素进行检测，性激素指标方法利用放射免疫法，利用B超测定子宫以及肌瘤的三维径线测定子宫肌瘤的体积。（2）记录两组不良反应发生情况，主要包括月经过多、阴道不规则流血、痛经、腹部胀痛，药物毒副作用严重时给予对症治疗。（3）观察两组治疗效果，显效为临床症状显著减轻，子宫肌瘤最大体积缩小>50%；有效为临床症状明显改善，子宫肌瘤最大体积缩小超过20%但<50%；无效为子宫肌瘤缩小不明显，情况严重甚至增大，临床症状无明显改善。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；样本率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 高剂量组年龄24.8～51.2岁，平均（36.45±2.91）岁。低剂量组年龄24.2～51.8岁，平均（36.27±2.96）岁，两组患者的年龄一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后性激素水平比较 治疗后，两组性激素水平较治疗前均有显著改善，差异均有统计学意义（P<0.05）；低剂量组改善水平较高剂量组更为显著，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后子宫肌瘤体积变化比较 治疗前，两组患者的子宫肌瘤体积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的子宫肌瘤体积较治疗前均明显缩小，且低剂量组明显优于高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗效果比较 治疗后，低剂量组总有效率为93.55%，明显优于高剂量组的74.19%，差异有统计学意义（字2=4.292 3，P=0.038 3），见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 在用药期间，低剂量组不良反应发生率为9.68%，高剂量组为32.26%，差异有统计学意义（字2=4.769 2，P=0.029 0），及时对症处理后症状消失，无严重不良反应发生，见表4。

3 讨论

妇科疾病的研究中表明，孕激素受体、雌激素相关受体α可通过诱导癌细胞促进血管内皮生长因子的表达，对肿瘤的发生和发展有重要作用，这种激素依赖性肿瘤包括子宫肌瘤、大部分乳腺癌等疾病。在子宫肌瘤的研究中，陈娟[4]研究表明孕激素参与了激素依赖性子宫肌瘤的发生与发展，其研究发现子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体的表达水平显著高于周围健康组织。

米非司酮是孕激素受体的拮抗剂，可通过17-α位上的取代基发挥拮抗体内孕激素的作用，17-α位上的取代基具有较强的孕激素受体结合力，可有效抑制子宫肌瘤的雌、孕激素受体的刺激作用，切断子宫肌瘤组织赖以发展的动力来源，对缩小肌瘤体积、减轻盆腔充血等具有突出效果[5]。米非司酮可以减少患者承受子宫肌瘤切除术的痛苦，并且止血效果显著，可暂时性闭经，改善患者贫血症状，经治疗后子宫肌瘤体积可明显缩小。米非司酮具体作用机制体现在可直接对抗孕酮活性、抑制子宫肌瘤组织上皮生长因子基因表达以及抑制孕激素受体基因的表达等。有研究表明米非司酮的抗瘤作用使直接通过抗孕酮实现的。Park等[6]研究中表明子宫肌瘤的发展过程中孕激素受体mRNA以及孕激素受体蛋白含量过度表达，在卵泡期以及黄体期均可检测出此现象，并且其表达水平显著高于周围健康肌肉组织。本次研究中经米非司酮治疗后，两组患者的孕酮表达水平显著降低，结合文献[7-8]，此结果说明肌瘤组织以及肌肉中的孕激素受体mRNA以及孕激素受体蛋白受到了显著抑制，使子宫肌瘤体积缩小的作用机制可能与米非司酮抑制孕激素受体基因表达有关。Lee等[8]学者在一项癌症研究中表明，上皮生长因子基因表达与肿瘤的转移以及侵袭有关。米非司酮对抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子基因的表达有显著作用[9-11]。周绵莉等[12]研究中对未经米非司酮治疗的子宫肌瘤患者进行检测，表明黃体期上皮生长因子mRNA表达显著高于正常肌肉组织，针对患者利用米非司酮治疗后，患者的肌瘤组织上皮生长因子mRNA表达水平明显降低，通常情况下雌孕激素可促进上皮生长因子表达，此结果说明米非司酮可抑制上皮生长因子的表达，可能是米非司酮发挥促子宫肌瘤体积缩小的机制之一。

米非司酮在止血、减少子宫动脉血流方面有突出作用，其对抗孕酮激素以及抗糖皮质激素的作用亦非常显著，在关于米非司酮对机体甾体激素影响的研究中，有学者表明米非司酮在治疗子宫肌瘤时可从受体水平发挥调节孕酮的作用，并可调节雄酮以及睾酮等表达[13-14]。国外研究表明利用米非司酮可抑制催乳素分泌，并且利用米司非酮对催乳素表达水平的影响可作用子宫肌瘤的治疗指标，Chaudhury等[15]研究中表明孕激素在子宫肌瘤的发生、发展机制中起到了主导作用，是子宫肌瘤发生的起动因子。米非司酮是炔诺酮的衍生物，可与孕激素发生竞争性争夺孕激素受体的作用，进而使子宫肌瘤萎缩[16-17]。Aluwee等[18]研究中表明子宫肌瘤的产生是肌层的孕激素过度表达，刺激血管内皮生长因子，血管内皮生长因子可通过促进血管生成与增殖、特异性刺激内皮细胞增殖、调节渗透性以及抑制细胞凋亡等作用促进子宫肌瘤生成与发展。江飞云等[19]在研究中表明女性月经周期中内分泌激素调节是通过下丘脑垂体的正反馈作用并与卵巢之间互相调节影响，米非司酮通过竞争性抑制子宫肌瘤组织的雌激素以及孕激素受体表达，进而阻断孕激素受体、雌激素刺激血管内皮生长因子表达的途径，使微血管密度降低，进而抑制子宫肌瘤的生长，使子宫肌瘤逐渐萎缩。本次研究中针对不同剂量米非司酮对62例子宫肌瘤患者进行治疗，患者均取得了显著疗效，子宫肌瘤的体积相较于治疗前明显缩小，其中低剂量组患者疗效更为突出，差异均有统计学意义（P<0.05），在药物毒副作用方面两组均未出现严重不良反应，其中低剂量组患者不良反应发生率明显低于高剂量组，差异有统计学意义（字2=4.769 2，P=0.029 0），结果说明了低剂量药物可在确保疗效的同时降低药物对患者的毒副作用；对患者的激素水平进行调查发现，患者的卵泡刺激激素、黄体生成素、雌二醇以及孕酮均得到明显改善，低剂量组患者改善效果较为突出，均优于高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明了低剂量米非司酮疗效确切，可行度高，可在确保安全性的同时对患者的激素水平进行有效调节，与文献[20]研究报告一致。

综上所述，小剂量米非司酮具有良好的调节激素水平能力，影响生殖内分泌轴确切，无明显不良反应，但应用大剂量米非司酮会增加药物的毒副作用，长期服用对大部分脏器均会造成一定的负面影响，停药后容易反弹，远期疗效不佳。

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（收稿日期：2018-03-22） （本文编辑：李莹莹）