胰岛素样生长因子1及25羟基维生素D与女性原发性高血压病的再研究

区大刚 张栋武 解绪红

【摘要】 目的：研究胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor，IGF-1）及25羟基维生素D在女性原发性高血压病患者中的表达，以及与T淋巴细胞亚群的关系对患者血压水平控制的关联性，为女性原发性高血压病临床预后评价提供敏感参考指标及理论依据。方法：选择2015年1月-2018年1月来该院就诊的女性原发性高血压患者180例为研究对象，采用全自动化学发光分析技术测定所有患者血清25（OH）D及胰岛素样生长因子1含量，依据检测结果将患者血清25（OH）D含量<30 μg/L者117例作为研究A组，将25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作为研究B组；其间定期监测各组血压并计算血压变异系数用以显示血压控制情况，3年内持续跟进患者；采用自动免疫芯片技术测定患者外周静脉血T淋巴细胞亚群CD4、CD8含量并计算其比值；同时与该院体检的健康老年女性80例（对照组）的前述相应指标进行对照比较。结果：研究A组、研究B组、对照组的25（OH）D含量分别为（20.1±8.9）、（50.1±11.5）、（94.3±23.4）μg/L，两两比较差异均有统计学意义（P<0.05）。研究A组、研究B组、对照组的胰岛素样生长因子1分别为（275.0±38.5）、（280.0±40.1）、（145.0±30.4）ng/mL，研究A组与研究B组比较，差异无统计学意义（P>0.05），研究A组与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。研究A组、研究B组、對照组的收缩压变异系数分别为14.7%、15.1%、5.8%；舒张压变异系数分别为7.4%、7.2%、7.0%，研究A组与B组的收缩压变异系数与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），舒张压变异系数与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究A组和B组的CD4、CD8均较对照组异常表达，CD4/CD8比值均较对照组降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：女性原发性高血压病患者25（OH）D呈低表达，胰岛素样生长因子1较健康女性显著增高，T淋巴细胞亚群之CD4、CD8及其比值在女性原发性高血压患者中异常表达。

【关键词】 胰岛素样生长因子1； 25羟基维生素D； 原发性高血压； T淋巴细胞亚群

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the expression of insulin-like growth factor 1 and 25 hydroxyvitamin D in women with essential hypertension and the relationship with T-lymphocyte subsets on the control of blood pressure in patients with essential hypertension clinical prognostic evaluation provides a sensitive reference index and theoretical basis.Method：A total of 180 female essential hypertension patients from January 2015 to January 2018 in our hospital were selected for the study.The levels of serum 25（OH）D and insulin-like growth factor 1 according to the test results，117 patients with serum 25（OH）D less than 30 μg/L as study group A and 63 patients with 25（OH）D greater than or equal to 30 μg/L as study group B；during which regular monitoring of blood pressure and blood pressure coefficient of variation was calculated to show blood pressure control，sustained follow-up of 3 years；using automated immunochips technology in patients with peripheral venous blood T lymphocyte subsets CD4 and CD8 content and calculate its ratio；at the same time with the hospital physical examination of 80 healthy elderly women（control group） the corresponding indicators for comparison.Result：The contents of 25（OH）D in study group A，study group B and control group were （20.1±8.9），（50.1±11.5），（94.3±23.4）μg/L，there were no significant differences between the two groups（P<0.05）.The insulin-like growth factor 1 in study group A，study group B，control group were （275.0±38.5），（280.0±40.1），（145.0±30.4）ng/mL，respectively，there was no significant difference between study group A and study group B（P>0.05），the difference between study group A and control group was statistically significant（P<0.05）.The coefficient of variation of systolic blood pressure（SBP） in study group A，study group B and control group were 14.7%，15.1% and 5.8%，respectively，and the coefficient of variation of diastolic blood pressure was 7.4%，7.2% and 7.0%，respectively，the coefficient of variation of systolic blood pressure in study group A and study group B was significantly different from that in control group（P<0.05）.The coefficient of variation of diastolic blood pressure were not significantly different from that of control group（P>0.05）.The ratio of CD4/CD8 in study group A and study group B were significantly lower than that in control group（P<0.05），and the ratio of CD4/CD8 in study group A and study group B were significantly lower than that in control group（P<0.05）.Conclusion：The expression of 25（OH）D in female patients with essential hypertension is low，and the expression of insulin-like growth factor 1 was significantly higher than that of healthy women，the CD4/CD8 and its ratio of T lymphocyte subsets in female patients with essential hypertension were significantly higher than those in healthy women.

【Key words】 Insulin like growth factor 1； 25 hydroxyvitamin D； Essential hypertension；

T lymphocyte subsets

First-authors address：The Peoples Hospital of Gaoming District in Foshan City，Foshan 528500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.004

高血压是人类最常见的一种慢性病，是导致心脑血管病、肾脏病发生和死亡的主要因素，近年来有逐年增多趋势。在我国成年人群中约20%患有高血压，其患病率总的趋势是随着年龄增加而增加。研究发现，低水平维生素D的状态与生命威胁状态的高死亡率相关，包括癌症、心血管疾病和糖尿病等，在高收入国家中其总死亡率达到60%～70%，有学者通过随机对照试验研究发现，补充维生素D能够减少死亡率[1-3]。近年来众多研究结果显示高血压患者的血清维生素D水平比正常人群低；有学者通过维生素D及日照时间对女性原发性高血压影响及维生素D与高血压关系的临床研究发现：规范补充维生素D、适度运动及延长日照时间，有利于高血压病患者血压水平控制，揭示了维生素D与高血压病内在的相关性；我国北方纬度高，日照时间相应缩短，致使人群维生素D不足导致血压升高从而导致我国高血压分布呈现北高南低状态，便是行内学者公认为维生素D不足在社会人群中的具体体现[4-7]。胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一种重要的生命活性物质，参与多种生命活动及调节作用，文献[7-19]研究发现：IGF-1通过有丝分裂原激活的蛋白激酶途径上条血管紧张素Ⅱ之1型受体（AT1R）基因的表达，增加体内血管平滑肌细胞的收缩及醛固酮的释放作用来参与血压调节作用[8-11]。人体所有生命活动均离不开免疫调节作用，T淋巴细胞群是人体的主要免疫调节系统，对于维护人体正常生命功能发挥免疫监视、免疫自稳等重要调节功能，T淋巴细胞亚群表达与高血压病关系的研究，文献报道少见。为此，本课题采用回顾性追踪研究方法，通过对高血压患者血清胰岛素样生长因子1及25羟基维生素D与女性原发性高血压病的关系再研究，同时检测在患者血压调节过程中T淋巴细胞亚群的表达与患者血压控制的关联性，旨在为女性原发性高血压病临床预后评价提供敏感参考指标及理论依据。本文系原课题的延伸研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 跟踪分析2015年1月-2018年1月来该院就诊的女性原发性高血压患者180例为研究对象，设为研究组。诊断标准参照中国高血压防治指南2010年修订版本（第3版）：在未使用降压药物的情况下，非同一日连续测定血压3次，收缩压（SBP）≥140 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg即可诊断为高血压。纳入标准：对医嘱具有良好的执行能力且愿意接受追踪病情的患者。排除标准：各种原因于入选前1各月内服用过钙剂或服用过维生素D者、各种继发因素导致的血压升高患者，甲状旁腺疾病、代谢性骨病、高钙血症、严重肝肾功能不全等患者。研究组180例患者年龄54～73岁，平均（57.0±6.8）岁，病程5～12年，平均（8.0±3.5）年。另选同期健康体检者（老年女性）80例为对照组，年龄55～75岁。

1.2 检测仪器及分析方法 采用西门子全自动化学发光分析仪IMMULITE2000型分别检测患者个患者血清25（OH）D及胰岛素样生长因子1（IGF-1）含量，检测样本采集要求患者空腹、坐姿抽取上肢肘静脉血液3 mL，室温放置1 h后3 000 r/min离心10 min分离血清待检，同时采集入选对象2 mL EDTA.K2抗凝血，运用免疫基因芯片技术对患者样本进行CD4、CD8进行计数，所有试验严格限制在6 h内完成检测，样本不得冻融，具体操作方法及结果判读见仪器标准作业指导书；要求实验前必须对检测仪器常规维护并且室内质量控制在控，方能确认检测结果可信；医嘱所有患者每周定时定点到医院指定位置测量血压并做好登记，每半年分别计算患者收缩压及舒张压均值及变异系数。按照课题设计要求，将25（OH）D含量<30 μg/L者117例作为研究A组，将25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作为研究B组；本研究方法及预期结果事先与患者沟通告知并签署知情同意书，同时课题研究经过本院道德伦理委员会讨论认证符合道德伦理标准要求。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有統计学意义。

2 结果

2.1 三组基本资料比较 将180例患者按照血清

25（OH）D含量分组，血清25（OH）D含量<30 μg/L者117例作为研究A组，将25（OH）D含量≥30 μg/L者63例作为研究B组。三组研究对象基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组血清25（OH）D、IGF-1含量及T淋巴细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8比较 研究A组和研究B组25（OH）D均较对照组显著降低（P<0.05）；而胰岛素样生长因子1显著高表达（P<0.05）；同时，患者T淋巴细胞亚群呈不同程度改变，与对照组比较，高血压患者普遍出现CD4降低而CD8升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 三组SBP、DBP及其变异系数比较 研究A组与研究B组的SBP、CV1、DBP、CV2与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究A组与研究B组上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 患者血压与IGF-1、25（OH）D水平及CD4、CD8结果的相关性比较 采用SPSS 19.0分析软件，将IGF-1、25（OH）D、CD4、CD8实验数据直接导入软件，分析模式采用双变量（其中选血压值为应变量），选取Pearson分析模式，取收缩压为应变量结果发现：IGF-1与患者收缩压呈正相关（r=0.582，t=2.689，P=0.036）；25（OH）D与患者血压呈负相关（r=-0.547，t=2.185，P=0.028）；CD4、CD8与患者血压均无明显关联性（r=0.185、0.203，t=0.579、0.868，P>0.05）。

3 讨论

高血压是一组以患者血压表现异常、血脂代谢紊乱为主要临床表现的代谢综合征，以高并发症、高致残率而成为社会关注的公共卫生课题。由于现今医疗技术还不足以彻底治愈高血压病患者，因此，预防并控制患者血压水平过度升高，减少患者并发症发生，成为高血压病防控的重要课题。文献研究发现，低水平维生素D的状态与生命威胁状态的高死亡率相关，包括癌症、心血管疾病和糖尿病等[12-14]，在高收入国家中其总死亡率达到60%～70%。有学者用随机对照研究的方法通过对女性原发性高血压患者维生素D与高血压关系的临床研究分析发现，结果提示规范治疗高血压的同时定计量补充维生素D，有利于高血压患者收缩压水平控制。还有学者通过对原发性高血压患者维生素D及日照时间对女性原发性高血压影响的临床研究揭示：规范治疗并辅以25 μg/d添加维生素D对女性原发性高血压病的辅助治疗，坚持规范治疗并规范补充维生素D、适度运动及日照时间，有利于高血压病患者血压水平控制，补充维生素D对女性原发性高血压病的防治有积极意义，明确揭示了维生素D用于高血压病防控的临床运用，首次阐述了服用维生素D对于高血压病控制的药用价值。王欢等[10]通过对原发性高血压病患者血清25-羟基维生素D水平与血压变异性的相关性研究分析发现，25羟维生素D缺乏者发生高血压的危险性是25羟维生素D充足者的1.37倍，低水平维生素D是高血压患者夜间脉压指数增高的独立危险因素，原发性高血压病患者25（OH）D的缺乏可引起患者血压变异的增加。表明高血压病患者体内25-羟基维生素D水平缺乏参与了患者血压的调控或进程，揭示了患者血压调控与患者25羟维生素D缺乏有直接关联；耿慧等通过对维生素D与老年人高血压及靶器官损害的相关性研究发现：老年患者常见25（OH）D缺乏，高血压患者25（OH）D水平低于非高血压患者，高血压患者靶器官的损害与患者体内25（OH）D缺乏有正相关[15-17]，高血压合并冠心病患者25（OH）D较单纯高血压病患者更低，反过来印证了高血压患者靶器官的损害与25（OH）D降低相关联。但也有研究发现维生素D缺乏与肾、外周血管、心脏结构等靶器官损害无相关性。查询万方数据库五年内近20篇有关高血压病与维生素D的研究发现，关于维生素D与患者血压的关系总体结论中，多数研究人员认为，维生素D缺乏与患者血压有内在关联，但作用机制尚未阐明，其中能否将补充维生素D用于高血压病的防控及维生素D与高血压病的内在关联依然存在争议[8-19]。

本研究以女性原发性高血压病患者为研究对象，通过回顾分析女性原发性高血压病患者体内维生素D含量与患者血压水平防控的内在关联性，发现女性原发性高血压病患者25（OH）D呈低表达，与作者本人前期研究结论相近，同时，更进一步的研究结论显示，25（OH）D低表达患者收缩压变异系数较正常对照人群比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示25（OH）D低表达的高血压患者血压波动幅度较大，表明患者血压控制不够平稳，与文献研究结论相近。胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）是一组具有促生长作用的多肽类物质，其分泌细胞广泛分布在人体肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，通过内分泌、旁分泌和/或自分泌方式，由靶细胞表面受体IGFⅠR和IGFⅡR介导发挥其生物学效应，并受到IGF结合蛋白的调节，近年来研究资料显示，胰岛素样生长因子1与高血压病内在关联。研究发现：高血压患者血压水平越高，其胰岛素样生长因子1变化水平显著升高，表明胰岛素样生长因子1参与了原发性高血压疾病的发生发展过程，可以作为判断原发性高血压患者疾病严重程度的预后参考指标；司权等通过对胰岛素样生长因子1与原发性高血压关系的研究进展综合分析发现：胰岛素样生长因子1的高表达或间接参与了患者血压的升高。本研究通过Pearson分析模式对高血压患者收缩压与胰岛素样生长因子1相关性分析显示，高血压患者IGF-1与患者收缩压呈正相关，与文献结论相近。众多学者通过对IGF-1表达与高血压患者的临床分析研究，总体结论均指向了IGF-1的高表达直接或间接推升了患者血压水平，但其内在原因依旧未明，尚存争议。有学者通过对血清维生素D、甲状旁腺激素水平与高血压的相关性研究进展综述，收集了众多有关研究高血压与维生素D的关系之众多观点，认为维生素D缺乏激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管紧张素Ⅱ分泌抑制功能受损，促进了血管炎性反应而致血管粥样硬化进程加快，促使血壓升高，该结论亦受到Carbone等[8]的认同，成为目前行内学者较为认可的观点。

高血压患者T淋巴细胞亚群的CD4/CD8较对照组比较，差异意义有统计学（t=3.524，P=0.035），且CD4/CD8比值与正常对照组比较均降低，作者通过万方数据库检索了近年来的大量文献，高血压与T淋巴细胞亚群的内在联系少见报道，结合有关相近有关高血压病患者IGF-1表达与患者血压的内在关联性分析，作者认为可能的原因在于：患者血压的升高推升了患者体内IGF-1的表达，导致了患者内分泌功能的局部失衡，进而导致患者体内免疫自稳功能的失调，表现为患者CD4降低而CD8升高而出现CD4/CD8比值较正常人群倒置，其中原因，有待进一步研究。

综上所述，高血压患者IGF-1、25（OH）D水平及CD4、CD8的关系错综复杂，有关它们内在关联因素前瞻性的IGF-1水平与患者血压的关系研究数据不多。因此，到底是由于患者血压升高导致了患者IGF-1升高、25（OH）D降低、CD4/CD8降低，或者是由于后者的不同表达促进了患者血压的升高，大数据前瞻性的研究依然需要学者共同去努力探索。

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（收稿日期：2018-04-08） （本文编辑：张爽）