二陈解鼾颗粒对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者炎症因子的影响

徐婷贞杨晓明

1.浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006 2.丽水市中医医院

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一种潜在致死性、进行性发展的睡眠障碍性疾病。目前OSAHS的发病机制尚未明确，近年来很多研究提示，夜间反复发生的低氧及复氧过程导致的氧化应激和全身炎症反应在OSAHS发病机制中占有重要的地位，其中以“非感染性、全身、慢性、低度”为特征并伴随细胞因子分泌异常的炎症反应已成为研究的重点[1-3]。现已证实，在众多炎症因子中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等与OSAHS密切相关[4-8]。临床上西医对于OSAHS的治疗多为手术治疗、持续正气压通气等，但因价格昂贵，复发率高，总体治疗依从性不高；而药物治疗方面则多采用中医药治疗。OSAHS患者多肥胖，肥胖是OSAHS的重要危险因素，中医认为“肥人多痰湿”，痰湿内阻，气机升降失常，痰随气上扰清窍，脑失所养，以致出现嗜睡、健忘等症状。有形痰邪积于鼻咽胸腹，阻塞肺道，肺呼吸作用受限，则鼾声阵作、时有停止。痰郁于内，久则化热或阻滞血络、痰瘀互结等，痰瘀热互结，缠绵难愈，气机受阻日甚，以致出现肺脾肾虚导致病情逐渐加重，出现全身多系统并发症。因此痰湿内阻是OSAHS重要的病理因素，痰湿内阻证是OSAHS最为常见的中医证型。二陈解鼾颗粒为我科治疗痰湿内阻证OSAHS的经验方，临床研究表明该方可以降低呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI），改善患者的夜间缺氧情况，减少白天嗜睡，提高生活质量[9]。本研究旨在通过观察OSAHS患者治疗前后血清炎症因子的变化，进一步探讨二陈解鼾颗粒的作用机制。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2015年12月至2016年12月在浙江中医药大学附属第一医院OSAHS专病门诊就诊的OSAHS患者55例，按随机数字表及其就诊先后顺序，随机分为治疗组及对照组，其中治疗组28例，其中男22例，女6例，年龄20～62岁，平均年龄（42.80±11.94）岁；体重指数（27.01±2.85）kg/m2；对照组27例，其中男23例，女4例，年龄22～69岁，平均年龄(43.72±13.96)岁；体重指数（26.03±3.44）kg/m2。纳入研究前，两组患者的性别、年龄、BMI、病程、病情严重程度分级方面均无统计学差异（均P＞0.05），基线资料均衡，具有可比性。

1.2 诊断标准 OSAHS西医诊断参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》[10]中的标准。中医诊断标准参照2011年国家中医药管理局医政司制定的24个专业105个病种中医诊疗方案（试行）中的《肺病科·鼾证（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）中医诊疗方案（试行）》[11]所确定的中医证型辨证标准，并结合临床实际，经专家辨证分析后符合中医痰湿内阻证候的中医“打鼾”“鼾证”。主证：眠时有鼾声，鼾声响亮，时断时续，夜寐不实，形体肥胖，晨起口干不明显，胸闷，咯痰白稀，神疲嗜睡，睡不解乏，健忘。舌脉：舌质淡红边有齿痕，舌苔白或白腻或白滑，脉弦滑或濡缓。

1.3 纳入标准 （1）符合OSAHS诊断标准，且属于中医痰湿内阻证者；（2）年龄 18～70岁，性别不限；（3）均知情同意、自愿受试，且签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）妊娠和哺乳期妇女；（2）合并严重感染及原发循环、消化、呼吸、泌尿、血液等系统疾病者；（3）患有严重焦虑症、抑郁症及精神分裂症者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予一般性治疗，即对OSAHS患者进行健康生活指导。包括：（1）减肥，控制饮食和体重，适当运动；（2）戒酒，戒烟，慎用镇静催眠药物及其他可引起或加重OSAHS的药物；（3）侧卧位睡眠；（4）适当抬高床头；（5）白天避免过度劳累。总疗程12周。

1.5.2 治疗组 在一般性治疗基础上加用二陈解鼾颗粒口服，2袋/次，2次/d，早晚分服。具体组成为：制半夏 10g，陈皮 10g，茯苓 15g，生山楂 30g，泽泻 30g，绞股蓝30g，甘草6g。总疗程12周。

1.6 多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测 所有受试者在监测当日睡前1h来院睡眠呼吸监测室，详细询问病史，测量体温、脉搏、体重、SaO2等相关指标后，在夜间安静舒适的环境下，使用康迪多导睡眠监测仪行睡眠呼吸监测，时间至少持续7h。睡眠呼吸监测报告均应详细记录以下内容：AHI（次/h）、平均血氧饱和度（%）、呼吸紊乱时平均最低氧饱和度（%）、呼吸紊乱时最低血氧饱和度（%）、低氧时呼吸紊乱平均最低血氧饱和度（%）、氧降指数（次/h）、最低氧降时间（s）等指标，描绘入睡后睡眠呼吸趋势图，所有研究均由同一研究者完成。

1.7 外周血炎症因子水平测定 所有患者于PSG监测结束后或当日空腹抽取静脉血样本，常温下静置30min，离心取上层血清，-80℃冰箱冻存。以ELISA法检测血清 TNF-α、NF-κB、IL-1 以及 IL-6 水平，所有试剂盒均购自武汉新启迪生物科技有限公司（批号：201703、201703、201703、201703），标本测定操作流程严格依照试剂盒说明书要求。

1.8 统计学分析 运用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析,计量资料以±s表示，符合正态分布且方差齐的组内资料比较采用配对t检验，不符合则采用秩和检验；符合正态分布且方差齐的组间资料比较采用独立样本t检验，不符合的采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入痰湿内阻证OSAHS患者55例，最终完成研究的有效病例为50例，其中治疗组25例，对照组25例。总脱落率为9.09%，其中治疗组脱落3例（男性2例，女性1例），脱落率为10.71%；对照组脱落2例（均为男性），脱落率为7.4%。其中治疗组2例男性患者因服用中药周期较长，无法坚持而中途退出；另1例女性患者因外地工作无法继续观察治疗而退出；对照组2例男性患者认为病情较轻，放弃观察治疗。

2.1 两组患者治疗前后AHI比较 治疗前两组间AHI比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性；治疗12周后，治疗组AHI较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组AHI较治疗前稍有增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组间AHI比较无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后AHI比较（次/h）

2.2 两组患者治疗前后LSaO2比较 治疗12周后，治疗组LSaO2水平较治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组治疗后LSaO2水平较治疗前稍有减低，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组间比较无差异（P＞0.05）。见表 2。

表2 两组患者治疗前后LSaO2比较（%）

2.3 两组患者治疗前后外周血炎症因子水平比较治疗前两组间外周血炎症因子TNF-α、NF-κB、IL-1、IL-6水平比较无统计学差异（P＞0.05），故具有可比性。治疗12周后，治疗组炎症因子水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组治疗后较治疗前稍有升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组炎症因子水平较对照组明显下降，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后外周血炎症因子水平比较

3 讨论

OSAHS是一种临床常见的睡眠呼吸紊乱疾病，其发病机制尚未完全明确，目前认为OSAHS患者睡眠中频繁发生上气道塌陷，引发的慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）是其主要的病理基础，也是患者体内细胞因子水平升高的可能原因。研究发现，周期性发作的缺氧/复氧损伤会引起活性氧产生和炎症介质表达，激发氧化应激反应，进而激活一系列对氧化还原反应敏感的转录因子，启动下游基因的表达，导致多种炎症因子的产生[12]。在众多炎症因子中，TNF-α、NF-κB、IL-1 及 IL-6 等多种炎症因子与OSAHS密切相关。多项临床研究表明炎症因子NF-κB、TNF-α、IL-1及 IL-6的表达在 OSAHS患者中均有不同程度上调，与病情严重程度密切相关，且经过持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、中药、手术等治疗后，这些炎症因子水平均明显下降[12-17]。炎症因子在OSAHS疾病发生、进展、预后及其并发症发生中发挥了重要的调控作用，抑制各种炎症因子的合成和释放，有望成为治疗OSAHS及其并发症的有效方向。

中医学并无OSAHS的独立诊断，但根据“睡眠时打鼾，睡不解乏”等症状可归属于“鼾眠”“打鼾”“鼾证”等范畴。中医认为痰湿内阻是OSAHS的主要病机，病变日久，痰郁化热，或阻滞血络、痰瘀互结等，痰瘀热互结，久则耗气伤阴，肺脾肾虚，导致病情逐渐加重，出现全身多系统并发症。二陈解鼾颗粒为我院治疗OSAHS的临床经验方，能有效降低OSAHS患者的AHI，改善其夜间缺氧情况，同时减少白天嗜睡，提高生活质量。二陈解鼾颗粒方由二陈汤加减化裁而来，全方组成：制半夏10g，陈皮10g，茯苓15g，生山楂30g，泽泻30g，绞股蓝30g，甘草6g。方以制半夏为君，具化痰除湿、和胃降逆之功效；陈皮理气行滞、燥湿化痰，茯苓健脾渗湿、渗湿以助化痰之功，健脾以杜生痰之源，两者共为臣药；生山楂行气活血、消食化积兼降血脂，泽泻加强渗湿，绞股蓝清热化痰，共为佐药；甘草健脾和中、调和诸药，为使药。全方具有化痰除湿、理气活血之功效。现代药理研究表明：半夏主要化学成分包括生物碱类、挥发油类、氨基酸等，其中半夏总生物碱能抑制炎症因子前列腺素E2（prostaglasntin,PGE2）的产生和释放，对多种炎症模型动物均有明显的抗炎作用[18]。陈皮能降低炎症模型细胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和释放，且对细胞活力无明显影响，具有极其显著的抗炎活性[19]，且陈皮还能够抑制机体胆汁酸重吸收，直接干扰脂肪和胆固醇吸收，从而起到降脂的功效[20]。茯苓具有抑制多种氧自由基的作用，对多种炎症模型小鼠具有明显的抗炎作用[21]。山楂能抑制胆固醇合成酶释放，调节机体血脂代谢；上调抗氧化酶系统活性，抑制、捕捉、消除氧自由基的连锁反应，具有较强的抗氧化作用[22]。泽泻能下调NF-κB转录因子的生物活性，抑制其相关基因环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、1L-1β和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthesis，iNOS）的表达，同时激活核因子 E2相关因子 2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）调控基因的表达，通过下调炎症基因的表达从而发挥抗炎作用[23]。绞股蓝能够下调实验性大鼠NF-κB P65的表达，抑制ROS的生成，发挥抗氧化和抗炎作用[24]。甘草能够抑制血浆 IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB、TNF-α等多种炎症细胞因子的合成释放，产生较强的抗炎活性[25]。结合现代药理学研究表明，二陈解鼾颗粒可能存在较好的抗炎和抗氧化作用，同时具有调节血脂代谢、调节免疫功能等作用。

本研究显示经二陈解鼾颗粒及健康生活指导治疗12周后，OSAHS患者夜间睡眠呼吸及低氧血症较治疗前明显好转，且治疗后患者血清TNF-α、NF-κB、IL-1及IL-6水平出现了有效的逆转，说明二陈解鼾颗粒可调节血清 TNF-α、NF-κB、IL-1及 IL-6水平，抑制炎症反应，从而发挥其治疗作用。