门冬胰岛素联合Det或NPH对妊娠合并糖尿病患者胰岛素水平、血糖水平及妊娠结局的影响

2018-10-26毛帅帅

现代实用医学 2018年9期

毛帅帅

妊娠合并糖尿病是在妊娠期间出现的糖尿病或葡萄糖耐量异常。研究发现妊娠合并糖尿病患者的妊娠结局与正常妊娠妇女相比，前者母婴围产期流产、早产、巨大儿、胎儿先天性畸形等发生率更高[1]。控制血糖首先要纠正孕妇不良饮食及作息习惯，但对于系统化生活习惯干预治疗而血糖仍不能达标或控制不佳的妊娠合并糖尿病患者而言，最佳治疗手段为注射胰岛素稳定血糖。胰岛素种类繁多，不同胰岛素治疗糖尿病的效果及不良反应不同。本文以80例妊娠合并糖尿病患者为研究对象，采用前瞻性、对比研究法分析了冬门胰岛素基础上联合地特胰岛素（Det）或联合精蛋白生物合成人胰岛素（NPH）对患者血糖水平、基础胰岛水平及妊娠结局的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准纳入标准[2-3]：根据2014年版《妊娠合并糖尿病诊治指南》确诊的妊娠合并糖尿病患者；患者经严格饮食治疗12周后血糖仍不达标；年龄2～42岁；孕周30～36周；能保持恒定且规律的饮食运动习惯；符合胰岛素使用指征。排除标准[4-5]：未签署知情同意书；经胰岛素注射仍无法稳定血糖；合并严重肝、心、肾等疾病、造血系统疾病；精神病史；恶性肿瘤患者。本研究获得医院伦理委员会审批，为前瞻性研究。妊娠合并糖尿病的筛查：孕妇饮下50 mg糖水，1 h后抽空腹静脉血检验血糖水平，＞140mg/dl则为可疑妊娠合并糖尿病；进一步做100 mg葡萄糖耐量测试（OGTT），空腹静脉血一次，喝下100 mg葡萄糖水，在饮下后的0.5、1、2和3h各抽血1次，每次2ml，检验血糖。静脉空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT检测2 h血糖≥11.1mmol/L，判定为糖尿病。

1.2 一般资料根据上述标准于2016年4月至2017年4月纳入浙江省长兴县人民医院80例妊娠合并糖尿病患者，用随机数字表法分为两组。观察组40例，年龄20～42岁，平均（26.43±2.19）岁；孕周25～35周，平均（32.18±3.11）周；体质量60 ～76kg，平均（69.71±3.43）kg。对照组 40例，年龄 23～ 40岁，平均（26.37±3.62）岁；孕周 26～ 36周，平均（32.57±2.78）周；体质量 62～ 78 kg，平均（70.32±4.14）kg。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 方法根据患者参与研究时的血糖水平，餐前5 min行门冬胰岛素注射液皮下注射治疗[（国药准字：J20100036；分装企业：诺和诺德（中国）制药有限公司；药品特性：生物制品，100U/ml，3ml]，初始剂量为患者所需剂量的1/3，每天总量为0.3～0.8U·kg－1·d－1，以控制餐后血糖。观察组睡前皮下注射Det注射液[国药准字：J20090100；分装企业：诺和诺德（中国）制药有限公司；药品特性生物制品，每支300U/3ml]。对照组睡前皮下注射NPH[国药准字：J20100116；分装企业：诺和诺德（中国）制药有限公司；药品特性：化学药品，3ml:300IU]。Det、NPH 初始剂量均为0.1～0.2 U·kg－1·d－1。胰岛素用量调整：每天观察患者3餐后2 h血糖（2 hPG），以此为参考调整门冬胰岛素用量，检测餐前血糖和空腹血糖，以此为参考调整NPH及Det用量，每2～3天调整1次，每次调整计量为2～4 U，并视患者具体情况调整计量[6]。两组均治疗12周。

1.4 观察指标以治疗前（治疗前 1周）、治疗7 d后时和治疗12周后（完成12周治疗）为观察时间点。血糖观察：治疗前后用美国强生稳豪血糖仪检测患者2 hPG、空腹血糖（FBG）。使用高效液相色谱仪检测两组糖化血红蛋白（HbA1c）水平。胰岛素观察：治疗前后经胰岛素释放法检测FINS水平，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（HOMA-IR=FBG×FINS/22.5）；计算胰岛素分泌指数（HOMA-B）[HOMA-B=20×FINS/（FBG－ 3.5）][7]。检测糖负荷后 30minI30/G30（胰岛素净增值与葡萄糖净增值之比）。对比两组胰岛B细胞功能指数，MBCI=（FPG×FINS）/（PG2h+PG1h-2xFPG）[8]。记录两组患者血糖达标时间、第7天时胰岛素使用量。记录两组妊娠结局。

1.5 统计方法采用SPSS 18.0统计学软件进行统计学分析，计量资料比较采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FBG、2hPG、HbA1c水平对比观察组血糖全部达标时间为（6.76±1.45）d，对照组为（9.09±0.65）d，差异有统计学意义（t=4.98，P＜0.05）。两组治疗前FBG、2 hPG、HbA1c差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗7d后，观察组FBG水平低于对照组（P＜0.05）；治疗7 d、治疗12周后，观察组2 hPG水平均低于对照组（均P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗7d后胰岛素使用情况对比观察组胰岛素共用（42.00±5.92）U/d，对照组为（38.26±9.85）U/d；两组差异有统计学意义（t=2.06，P＜0.05）。观察组Det用量为（13.60±3.05）U/d，对照组精蛋白生物合成胰岛素用量为（7.22±1.98）U/d，两组差异有统计学意义（t=11.10，P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后空腹胰岛素水平、胰岛B细胞功能比较两组治疗前FINS、MBCI、HOMA-IR、HOMA-B、I30/G30差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗7d后，观察组患者HOMA-B高于对照组（P＜0.05）；观察组治疗12周后FINS、MBCI、HOMA-B、MBIC均高于对照组（均P＜0.05）。见表2。

2.4 两组孕妇低血糖发生率比较观察组低血糖发生率为5.00%（2/40），对照组为17.50%（7/40），两组差异有统计学意义（2=8.26，P ＜ 0.05）。

2.5 两组妊娠结局对比两组妊娠结局各项指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

3 讨论

妊娠糖尿病、2型糖尿病发生、发展均与胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常密切相关，或与胰岛素分泌缺乏有关。而以上均与患者胰岛B细胞功能异常有关，对其胰岛B细胞功能进行评估是了解患者基础胰岛素水平的重要途径[9]。本研究评估胰岛 B细胞功能的指数包括HOMA-B，该指标主要是评估胰岛B细胞功能同时评估对调节胰岛素敏感性的影响，使研究结果更接近真实[10]。考虑只有葡萄糖负荷检测才能暴露胰岛B细胞衰竭情况，只检测患者空腹胰岛素只能片面反应患者胰岛 B细胞功能。所以，本研究中使用的计算方法计算HOMA-B可能会高估胰岛B细胞功能，是本文的不足之处[11]。I30/G30是评估B细胞功能损伤的敏感指标，该指数能较好反应早期胰岛素分泌功能，但在使用时可存在胰岛素抵抗干扰。MBCI在前暂行研究资料中被发现能预测皮马印第安IGT人群糖尿病发生[12]。HOMAIR是胰岛素敏感性评估指标，简单可靠，常使用于大样本流行病学调查。本研究发现治疗12周后两组胰岛B细胞功能指标均得到一定程度改善，这是因为胰岛素治疗能纠正内源性胰岛素缺乏，使高血糖对B细胞毒性作用减轻，从而减轻B细胞负担，使B细胞恢复，提高患者胰岛素分泌能力，维持一定胰岛素水平[13]。本文结果提示观察组改善患者空腹胰岛素和胰岛素分泌的效果更好，即缓解了胰岛抵抗和胰岛素分泌缺乏情况，又提高了胰岛B细胞功能。这提示Det胰岛素使患者近期及远期胰岛素水平得到更好维持。

胰岛B细胞功能与妊娠糖尿病患者餐后血糖水平密切相关，胰岛B细胞损伤越重则患者餐后血糖上升幅度越大；改善胰岛B细胞功能是改善妊娠期糖尿病患者2hPG水平并维持正常2 hPG水平的重要途径。故观察组治疗7 d后及治疗12周后2hPG均低于对照组（均P＜0.05）。拾莉等[14]在妊娠糖尿病患者中设立Det组和NPH组，发现使用Det的组中 HbA1c≤6.0%的患者在妊娠第36周时占比高达 41%，而 NPH组HbA1c≤6.0%的患者在妊娠第36周时占比仅32%（P＜0.05）。本研究中观察组治疗7 d后FBG低于对照组（P＜0.05）。这提示Det更利于整体血糖的控制，故观察组血糖达标时间较对照组短（P＜0.05）。原因有：（1）Det为长效胰岛素，NPH为中效胰岛素，引起前者维持时间更久，稳定性更好，利于血糖和胰岛素的长期控制[15]。Det之所以延迟是因为注射后Det形成双流具体，与白蛋白进行可逆性结合，只有通过缓慢放出的游离单体方可穿透血管进入血液[16]。（2）NPH是悬浊液，有效时间为12～18 h，为了扩大覆盖时间确保降糖效果，需要增加注射次数，而Det有效时间为24 h。余天强等[20]研究就指出NPH治疗妊娠糖尿病时每天注射次数为（4.2±0.3）次，而Det为（3.2±0.5）次，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究中观察组低血糖发生率为7.50%，对照组为20.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；这提示Det胰岛素的安全性较NPH高。本研究结果还显示两组母婴结局差异无统计学意义（P＞0.05），这提示两种联合用药对母婴结局的影响相当。