阿替普酶联合丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的影响

张立芳，李博

急性缺血性脑卒中是临床常见脑血管疾病之一，主要指脑组织血液供应不足引起缺氧而导致的急性脑组织坏死及软化。近年研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清炎性因子水平明显升高，血流动力学指标出现明显变化［1］，应及时进行神经功能评估并给予有效的治疗干预，以降低致残率和致死率［2］；炎性反应是急性缺血性脑卒中的重要危险因素之一，而趋化因子CXCL12、可溶性CD40配体（sCD40L）与炎性反应密切相关，急性缺血性脑卒中患者趋化因子CXCL12、sCD40L水平明显高于正常人群［3］。静脉溶栓治疗是目前公认的急性缺血性脑卒中首选治疗方案，阿替普酶是具有代表性的静脉溶栓药物，具有安全性较高、无抗原性等特点［4］。丁苯酞可通过调节花生四烯酸代谢而选择性地抑制花生四烯酸及其代谢产物等，进而抑制血小板聚集，自2010年中国急性脑卒中诊治指南推荐后已在临床上得到广泛应用［5］。本研究旨在探讨阿替普酶联合丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月—2016年2月解放军第三医院收治的急性缺血性脑卒中患者116例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［6］中的急性缺血性脑卒中诊断标准，并经颅脑MRI和/或CT检查确诊。排除标准：（1）出血性脑卒中患者；（2）合并恶性肿瘤者；（3）伴有心、肝、肾等重要脏器功能不全者；（4）对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组58例。对照组中男30例，女28例；年龄60～75岁，平均年龄（66.1±7.8）岁；发病至入院时间为1.2～5.1 h，平均发病至入院时间为（2.8±0.8）h；合并症：高血压35例，冠心病13例，糖尿病10例。研究组中男32例，女26例；年龄60～76岁，平均年龄（66.6±7.2）岁；发病至入院时间为1.0～5.2 h，平均发病至入院时间为（2.9±0.9）h；合并症：高血压36例，冠心病14例，糖尿病8例。两组患者性别（χ2=0.140，P=0.710）、年龄（t=0.359，P=0.720）、发病至入院时间（t=0.632，P=0.528）及合并症（χ2=0.270，P=0.872）比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经解放军第三医院医学伦理委员会审核批准，所有患者或其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者给予阿替普酶静脉溶栓治疗及抗血小板治疗：入院时记录患者体质量并评估静脉溶栓治疗适应证、禁忌证等，具备静脉溶栓治疗指征者建立静脉通路，在吸氧（氧流量2～3 L/min）和床旁生命体征监测基础上给予阿替普酶（Boehringer Ingelheim PharmaGmbH & Co.KG生产；批准文号：S20130052）0.9 mg/kg（最大剂量不超过90 mg），其中10%在1 min内静脉推注，其余剂量在60 min内静脉滴注；首次静脉溶栓治疗24 h后复查颅脑CT以排除颅内出血，并给予阿司匹林（河南华利药业有限责任公司生产，国药准字：H401224955）100 mg/d，对阿司匹林不耐受者改用氯吡格雷（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产，国药准字：J20130097）75 mg/d或两药联用。观察组患者在对照组基础上给予丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H201300059，）25 mg，于50 min内静脉滴注完毕，2次/d，用药间隔＞6 h。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分判断临床疗效：治疗后NIHSS评分降低91%～100%为痊愈及基本痊愈，NIHSS评分降低46%～90%为显著改善，NIHSS评分降低18%～45%为改善，NIHSS 评分降低≤17%为无改善，NIHSS评分升高＞18%为恶化。（2）NIHSS评分、Barthel指数、脑梗死面积：采用NIHSS评分评价两组患者治疗前后神经功能，评分越高表明神经功能缺损程度越重［7］；采用Barthel指数评价两组患者治疗前后日常生活活动能力，评分越高表明日常生活活动能力越好［8］；两组患者分别于治疗前后进行颅脑CT平扫，观察脑梗死面积。（3）血清趋化因子CXCL12、sCD40L、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平：分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml，3 000 r/min离心20 min，取上清液并冻存于-80 ℃冰箱待测；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平。（4）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=-2.522，P=0.012，见表1）。

表1 两组患者临床疗效比较（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 NIHSS评分、Barthel指数、脑梗死面积 治疗前两组患者NIHSS评分、Barthel指数、脑梗死面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，Barthel指数高于对照组，脑梗死面积小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者NIHSS评分低于治疗前，Barthe指数高于治疗前，脑梗死面积小于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平治疗前两组患者血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 不良反应 治疗期间对照组患者不良反应发生率为29.3%，研究组为22.4%，差异无统计学意义（χ2=0.630，P=0.427，见表4）。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生情况（例）Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

研究表明，神经功能损伤和脑卒中相关并发症是急性缺血性脑卒中患者残障及死亡的主要原因，急性缺血性脑卒中患者由于脑组织、神经功能损伤而引起循环系统、体液免疫及中枢神经系统不同程度异常，继而导致血流动力学、凝血机制改变等［9］，如炎性反应、血小板聚集、血栓形成及细胞凋亡等［10］。阿替普酶是一种以糖蛋白为主要成分的溶栓药物，其通过与血栓上网状纤维蛋白结合而使纤溶酶原活化成为纤溶酶，继而有效降低血液黏度，达到疏通血管、溶解血栓的目的［11］，有利于迅速恢复急性缺血性脑卒中患者脑组织血流、脑组织缺血再灌注，改善患者神经功能等［11］，但阿替普酶对血管的扩张作用较差。

丁苯酞主要通过调节花生四烯酸代谢而选择性地抑制花生四烯酸及其代谢产物等而抑制血小板聚集，可有效促进新生血管生成、增加血流灌注、减轻脑水肿，有利于改善急性缺血性脑卒中患者脑能量代谢及缺血区微循环，缩小脑梗死面积，改善患者神经功能等［12］。因此，丁苯酞与阿替普酶联用可在一定程度上弥补阿替普酶血管扩张不足的缺点。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，Barthel指数高于对照组，脑梗死面积小于对照组，与赵晶等［13］研究结果一致，分析其主要作用机制可能包括以下两个方面：（1）阿替普酶联合丁苯酞能有效抑制血小板聚集、降低血管闭塞程度、促进脑循环恢复，从而有效改善脑血流灌注及神经功能，缩小脑梗死面积。（2）阿替普酶联合丁苯酞能有效保护线粒体功能免受损伤，进而抑制神经元凋亡，改善神经功能。

趋化因子CXCL12对多种细胞具有趋化作用，并可诱导促炎因子表达，在机体免疫反应、免疫细胞发育及维持免疫系统稳定方面发挥着至关重要的作用。研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清趋化因子CXCL12水平高于健康对照者，其原因与大脑缺血和梗死而引发血管内皮细胞大量合成趋化因子CXCL12有关［14］；RUSCHER等［15］研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清趋化因子CXCL12水平明显升高并可诱导炎性因子、免疫细胞至脑组织，继而加重神经功能损伤，导致不良预后等。CD40配体（CD40L）与肿瘤坏死因子（TNF）家族同源，主要以同源性三聚体形式存在于Ⅱ型跨膜蛋白，可分为膜结合性和可溶性，其中sCD40L由膜结合性CD40L水解而成，95%以上来源于血小板，小部分来源于已活化的CD4+T细胞，因此sCD40L主要与血小板活化及免疫炎性反应有关［16］。近年研究表明，sCD40L主要通过CD40/CD40L信号通路参与机体免疫应答及动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化是导致急性缺血性脑卒中的重要原因。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分、Barthel指数、脑梗死面积比较（±s）Table 2 Comparison of NIHSS score，Barthel index and brain infarction area between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分、Barthel指数、脑梗死面积比较（±s）Table 2 Comparison of NIHSS score，Barthel index and brain infarction area between the two groups before and after treatment

注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 NIHSS（分） Barthel指数（分） 脑梗死面积（cm2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 58 7.5±2.5 5.5±1.9a 58.5±15.0 65.4±11.4a 16.5±2.7 14.7±1.5a观察组 58 7.5±2.6 4.0±1.8a 59.0±15.4 73.9±12.5a 16.6±2.7 12.6±1.9a t值 0.105 4.472 0.195 3.826 0.219 6.657 P值 0.917 ＜0.001 0.846 ＜0.001 0.827 ＜0.001

表3 两组患者治疗前后血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum levels of chemotactic factor CXCL12，sCD40L，IL-6 and TNF-α between the two groups

表3 两组患者治疗前后血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum levels of chemotactic factor CXCL12，sCD40L，IL-6 and TNF-α between the two groups

注：sCD40L=可溶性CD40配体，IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 趋化因子CXCL12（ng/L） sCD40L（μg/L） IL-6（μg/L） TNF-α（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 58 24.35±3.68 14.57±2.42a 2.38±0.83 1.32±0.53a 0.33±0.09 0.24±0.05a 0.38±0.06 0.25±0.05a观察组 58 25.01±3.76 9.45±1.41a 2.41±0.79 0.72±0.37a 0.34±0.08 0.19±0.04a 0.39±0.07 0.18±0.05a t值 0.955 13.922 0.199 7.069 0.632 5.947 0.826 7.539 P值 0.341 ＜0.001 0.842 ＜0.001 0.528 ＜0.001 0.411 ＜0.001

贺大权等［17］研究表明，阿替普酶能有效促进缺血区脑组织血液循环恢复，继而降低血清炎性因子水平。薛朝军等［18］研究表明，丁苯酞能通过增加缺血性脑组织中线粒体Na+-K+-ATP酶活性而提高神经元活性，进而缓解炎性反应。本研究结果显示，治疗前两组患者血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平间无差异，治疗后观察组患者血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平低于对照组，表明阿替普酶联合丁苯酞能有效降低血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平，有利于减轻炎性反应，促进神经功能恢复，与上述研究结果一致，分析其作用机制为阿替普酶联合丁苯酞可通过调节CD40/CD40L信号通路而减轻炎性反应。本研究结果还显示，治疗期间两组患者不良反应发生率间无差异，表明阿替普酶联合丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中的安全性较高。

综上所述，阿替普酶联合丁苯酞可有效提高急性缺血性脑卒中患者临床疗效，改善患者神经功能、日常生活活动能力，缩小脑梗死面积，降低血清趋化因子CXCL12、sCD40L、IL-6、TNF-α水平，减轻炎性反应，且安全性较高；但本研究为单中心研究且有一定地域限制，结果结论仍有待多中心研究进一步证实。