内镜下硬化剂联合组织粘合剂治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的临床疗效

张海涛 邓 敏 孙梦晗 黄柳莹 张照辉

食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding,EGVB）是肝硬化门脉高压严重的并发症及肝硬化患者失代偿期死亡原因之一[1]。临床数据显示，肝硬化门脉高压患者中伴食管胃底静脉曲张的发生率约为50%，单独发生胃底静脉曲张的仅占5%～12%。单独的食管静脉曲张破裂出血发生率为40%，胃底静脉曲张破裂出血发生率较低，为10%~36%[2-3]。目前大量临床研究显示，单独的食管静脉曲张破裂出血主要采用硬化剂注射术和套扎术治疗，胃底静脉曲张破裂出血主要采用组织粘合剂注射术治疗，而对于食管伴胃底静脉曲张破裂出血的治疗报道较少[4-5]。单纯使用硬化剂再出血风险高，单纯使用组织粘合剂也存在易排胶、异位栓塞等缺点。本研究回顾性分析了121例肝硬化EGVB患者的临床资料，以探讨硬化剂联合组织粘合剂的疗效及安全性。

研究对象与方法

一、研究对象

收集2014年7月至2017年7月在青海省中医院接受诊治的肝硬化伴食管胃底静脉曲破裂出血的患者，共纳入121例，一般资料见表1。纳入标准：①各种病因引起的肝硬化食管胃底静脉曲张患者；②内镜检查证实存在食管伴胃底静脉曲张破裂出血；③患者为食管胃底静脉曲张首次破裂出血。排除标准：①单独的食管静脉曲张破裂出血或单独的胃底静脉曲张破裂出血的患者；②合并肝癌或其他恶性肿瘤的患者；③内镜治疗操作失败的患者。

二、研究分组

根据患者接受不同的内镜治疗方式分为单一组和联合组，其中食管静脉曲张破裂出血行硬化剂治疗，而胃底静脉曲张破裂出血行组织粘合剂治疗的患者作为单一组；食管、胃底静脉曲张破裂出血均行硬化剂联合组织粘合剂治疗的患者作为联合组。

三、食管、胃底静脉曲张分级

根据形态及出血危险程度，食管静脉曲张可分为轻、中、重3级。轻度（G1）：静脉曲张呈直线形或略有迂曲不伴红色征；中度（G2）：静脉曲张呈直线形或略有迂曲伴红色征或呈蛇形迂曲隆起不伴红色征；重度（G3）：静脉曲张呈蛇形迂曲隆起伴红色征或静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤样（伴或不伴红色征）[6]。

胃底静脉曲张是食管静脉曲张的延伸，可分为3型。1型静脉曲张（GOV1）：曲张静脉较直并沿胃小弯伸展；2型静脉曲张（GOV2）：曲张静脉更长、更迂曲或贲门部呈结节样隆起并沿胃底大弯延伸；3型静脉曲张（GOV3）：既向小弯侧延伸，又向胃底延伸[6]。

四、方法

1.设备与材料

采用Olympus GIF-Q260J电子胃镜，一次性使用注射针（德国Endo-Flex GmbH NET2522-C4 21 G），人体组织粘合剂，0.5 mL/支（商品名：康派特，北京康派特医疗器械有限公司），硬化剂为聚桂醇注射液，10 mL:100 mg/支（陕西天宇制药有限公司）。

2.方法

两组患者术前均予以禁食、卧床休息、抑制胃酸，补液、输血纠正低血容量等常规临床治疗。左侧卧位，常规插入胃镜检查，在进镜后做U型倒镜，探查食管、胃、十二指肠，详细观察曲张静脉的大小、形态、结构、病灶位置、出血情况等；将出血病灶置于内镜的最大视野内，选择曲张静脉破裂处周围1 cm内或隆起处作为注射针的穿刺点。单一组食管静脉曲张破裂出血行硬化剂治疗，即先注射10~30 mL聚桂醇，后注射2 mL生理盐水，目的是将针鞘内的硬化剂推注至血管内，可刺2~3点，直至曲张静脉无出血现象。胃底静脉曲张破裂出血采用“三明治”法行人体组织粘合剂治疗，即先将生理盐水充满注射针，刺入胃底曲张静脉后注入0.5~1 mL组织粘合剂，再注入3 mL生理盐水，边注射边退针，直至曲张静脉增粗变白，穿刺部位变硬。联合组食管、胃底静脉曲张出血均行硬化剂联合组织粘合剂治疗，即在内镜的直视下，快速将注射针穿刺进曲张静脉内，按顺序注射聚桂醇10~30 mL、组织粘合剂0.5~1 mL、聚桂醇3 mL。组织粘合剂的量根据曲张静脉的直径大小而定，直径大小可通过目测或镜身做参照，1 cm以内直径（cm）＝粘合剂的量（mL），超过1 cm按照0.5 mL/cm追加用量。注射完毕后将针尖迅速退后并用针鞘前端在注射点压迫5 s。10 min后，通过针鞘触压曲张静脉观察是否变硬，若未变硬，可重复上述步骤，直到曲张静脉变硬且拔针后无出血现象。术后，两组患者均禁食6~8 h，给予抗生素和抑酸药等进行常规治疗。

五、观察指标

1.近期疗效判定

观察静脉曲张分度、黏膜色泽等评定疗效，参照国内通用的《昆明标准》[7]：①食管静脉曲张，显效（食管静脉曲张重度变为轻度，或曲张静脉完全消失）；有效（重度变为中度或中度变为轻度）；无效（曲张静脉无改变或不能有效控制出血者）。②胃底静脉曲张，显效（团块或结节状变为索状并缩小大于50%或消失）；有效（胃底静脉曲张有所缩小，但不足50%）；无效（胃底静脉曲张无改变或不能有效控制出血者）。③术后72 h无新的上消化道出血征。有效率（%）=（显效 +有效）/n×100%。

2.安全性

比较术中出血、局部溃疡及发热、吞咽困难、异位栓塞、穿孔等相关并发症发生率。

3.食管胃底静脉曲张消除情况

比较两组患者首次治疗静脉曲张消除率，静脉曲张根除率及术后6个月内的再出血率。

六、统计方法

采用SPSS 22.0统计软件对本次研究相关数据进行处理。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

所有患者住院时长约为1周，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 一般资料比较

二、近期疗效比较分析

治疗后，单一组治疗有效率为61.7%，联合组为80.3%，联合组显著高于单一组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表 2。

表2 近期疗效比较 [n（%）]

三、术中及术后并发症情况比较分析

两组部分患者出现了手术相关的并发症，包括术中出血、深溃疡及发热，其中单一组中深溃疡发生率最高，联合组中发热发生率最高，两组患者均未发生异位栓塞、吞咽困难、穿孔等严重并发症。如表3所示，单一组术中出血的发生率为33.3%，显著高于联合组的13.1%（P＜0.05）。两组深溃疡及发热发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 并发症情况 [n（%）]

四、远期疗效比较

首次治疗后，联合组静脉曲张消除率为77.0%，显著高于单一组的58.3%（P＜0.05）。全部患者随访6个月，其中单一组9例（15.0%）再次出血，联合组2例（3.3%）再次出血，两组差异具有统计学意义（P＜0.05），但两组的静脉曲张根除率对比差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 4。

表4 静脉曲张消除情况比较 [n（%）]

讨 论

食管胃底静脉是门脉高压时建立的侧支循环，约50%肝硬化患者伴有食管胃底静脉曲张[1]。食管胃底静脉曲张破裂出血常是肝硬化门脉高压最为严重的并发症之一，BavenoⅣ共识提出内镜下行硬化剂注射术是治疗食管静脉曲张破裂出血的有效方法，组织粘合剂注射术广泛应用于消除胃底静脉曲张[8-9]。其中，组织粘合剂会和血液发生链式聚合反应，粘合剂形态从液态变为固态，进而起到闭合血管腔的作用[10]；而硬化剂聚桂醇可以促进食管胃底曲张静脉周围上皮和曲张静脉之间形成一层纤维化组织来提高血管抵抗力，促使血栓形成，达到止血的目的[11]。但单纯采取硬化剂治疗，难以充分封堵曲张静脉，存在较大的再出血风险。并且硬化剂治疗拔针后血管穿刺点往往会有出血现象，而组织粘合剂注射后曲张静脉向两侧增粗、发白，拔针后粘合剂可封堵穿刺点而无渗血，这可弥补硬化剂治疗的缺陷。在内镜下组织粘合剂治疗过程中，反复多次采取组织粘合剂治疗，只能起到闭合血管腔作用，并不引起局部炎症反应、纤维化，防止新生的曲张静脉形成，故仍存在较大的再出血风险。并且组织粘合剂作为外源性置入物，组织相容性不高，容易出现排胶、愈合不良等不良事件。对比组织粘合剂治疗，聚桂醇的组织相容性高，可被机体组织吸收，这可弥补组织粘合剂治疗的缺陷。对此，内镜下硬化剂联合组织粘合剂治疗通过聚桂醇引起的化学性炎症促进形成血栓，组织粘合剂再迅速封闭针眼，二者相辅相成，从而迅速止血。

汪嵘等[12]通过分组比较发现，硬化剂联合组织粘合剂在治疗食管静脉曲张破裂出血中的临床效果更好。本次研究首次将硬化剂联合组织粘合剂同时应用在食管合并胃底静脉曲张出血，结果显示，联合组有效率为80.3%，显著高于单一组的61.7%（P＜0.05）。这与汪嵘等[12]研究相符，并且本研究表明硬化剂联合组织粘合剂可同时应用至食管、胃底静脉曲张，不仅可以改善食管的静脉曲张破裂出血，也对胃底静脉曲张破裂出血有很好的疗效。

硬化剂及组织粘合剂注射治疗均存在一定的并发症，Romano等[13]指出，硬化剂使用后的并发症是出血、局部溃疡、穿孔等，Cheng等[14]的研究表明组织粘合剂可引起排胶出血、异位栓塞等，两种方法致命的并发症为术中大出血。本研究对比两组患者的术中及术后并发症发现，两组部分患者有出现术中出血、溃疡、发热的并发症，这与文献报道一致[13-14]，其中单一组的术中出血发生率显著高于联合组（P＜0.05），深溃疡、发热发生率两组对比无明显差异（P＜0.05）。但两组患者均未出现异位栓塞、吞咽困难、穿孔等严重并发症。结果表明使用硬化剂、组织粘合剂治疗的严重并发症发生率低，二者均为较安全的内镜治疗方式。硬化剂联合组织粘合剂治疗虽然同时应用硬化剂及组织粘合剂，但并发症发生率并未增加，具有一定的安全性。

通过有效率分析可得内镜下硬化剂联合组织粘合剂治疗食管胃底静脉曲张破裂出血效果确切，而内镜治疗的最终的目的是尽可能消除静脉曲张。对此，本研究还分析了两组的远期疗效，其中联合组首次治疗静脉曲张消除率为77.0%，显著高于单一组的58.3%（P＜0.05），联合组术后6个月内的再出血率显著低于单一组（P＜0.05），但两组的静脉曲张根除率对比差异无统计学意义（P＞0.05）。结果表明内镜下硬化剂联合组织粘合剂治疗结合了硬化剂及组织粘合剂的优点，可以根除静脉曲张，首次消除静脉曲张效果更好，还降低了内镜治疗的再出血风险。

本研究仍存在一些不足之处：①本研究为回顾性研究，时间仅为3年，数据量有限；②不可控混杂因素依然存在，如食管、胃底治疗时间间隔，不同抗酸剂治疗等；③不同内镜医生操作技术存在差异性。

综上所述，内镜下硬化剂联合组织粘合剂在首次治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血中较单一使用硬化剂或组织粘合剂治疗具有更好的疗效和安全性，但仍需长时间的前瞻性研究证明。