Gitelman综合征一例报告并文献复习

苗文琪 张 琳 李 贝 袁明霞*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京 100730；2. 首都医科大学附属北京同仁医院消化内科，北京 100730)

Gitelman综合征(Gitelman syndrome，GS)是一种由不同的基因突变引起的常染色体隐性遗传的远端肾小管疾病[1]。1966年由Gitelman等[2]首次报道，其致病基因于1996年被成功克隆[3]。GS患者生活质量明显下降，长期的低钾、低镁可能导致糖代谢异常、肾功能受损等合并症而影响预后。早期诊断、合理治疗及监测病情非常必要[4]。本文结合相关文献对首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科于2017年8月收治的1例GS进行总结分析，旨在引起临床医生对GS的重视，加强对此病的认识。

1 病例资料

1.1 基本病史

男性，14岁，主因“胸闷、气短1周，四肢乏力5 d”入院。1周前受凉后出现胸闷、气短、咳嗽，无发热。于当地医院查血钾低(2.81 mmol/L)，诊断为“急性支气管炎、低钾血症”，予以抗炎(头孢唑肟 2 g/d)及静脉补钾2 d，症状稍有缓解。5 d前无明显诱因出现四肢乏力、麻木，能正常行走，伴心悸。

复查血钾仍低(2.59 mmol/L)，改为口服氯化钾溶液10 mL 3次/d，上述症状无明显改善。3 d前来就诊，查血钾3.47 mmol/L，为进一步诊治以“低钾血症原因待查”收入院。患者入院时一般情况可，饮食正常，营养充足，发育良好，身高178 cm，体质量75 kg，身高较2014年北京市14岁男生平均身高高约7.38 cm[5]。既往史：体健，否认特殊药物服用史。家族史：其祖母有低钾血症、帕金森症。

1.2 查体

神志清楚，精神可，血压(blood pressure,BP) 111/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，甲状腺未触及，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性罗音。心界不大，心率92次/min，心律齐。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢不肿，四肢肌力V级。

1.3 辅助检查

(1)门诊检查：(2017-8-22)血钾2.81 mmol/L，血氯94.4 mmol/L，血钙2.58 mmol/L，血镁0.59 mmol/L；(2017-8-26)血钾3.47 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血钙2.68 mmol/L(2.2～2.6 mmol/L)，血镁0.54 mmol/L(0.7～1.1 mmol/L)；(2)入院后检查(住院期间规律补钾、镁治疗)：血气分析：pH值为7.434，二氧化碳分压 47 mmHg，血液碱剩余7 mmol/L，血浆碳酸氢根浓度31.7 mmol/L，标准碳酸氢根浓度 30.8 mmol/L；生化常规：钾3.17 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，钠138.0 mmol/L(135～145 mmol/L)，氯 97.0 mmol/L(96～110 mmol/L)，钙 2.47 mmol/L(2.20～2.60 mmol/L)，镁0.66 mmol/L(0.70～1.10 mmol/L)；24 h尿钾 49.44 mmol/24 h(25～125 mmol/24 h)(与生化常规血钾同步)；24 h尿钙<2.50 mmol/24 h(2.5～7.5 mmol/24 h)(因患者血钾正常后要求出院，未能完善尿钙/尿肌酐检查)；血糖：空腹血糖4～6 mmol/L，糖化血红蛋白 5.0%；甲状腺功能及抗体未见异常。肾脏B超：未见异常；血肌酐 53.8 μmol/L，肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)187.93 mL·min-1·1.73 m-2； 尿常规：尿蛋白阴性，尿糖阴性，酮体阴性， 尿胆原 3.3 μmol/L(3.3～17.0)，尿相对体积质量 1.025(1.003～1.030)，尿pH值 6.5(5.4～8.4)；24 h尿游离皮质醇：95.36 μg/24 h(58～403 μg/24 h)；血皮质醇节律(nmol/L)：2.42(0 am)，229.00(8 am)，106.77(4 pm)，(参考范围 0～275.90)；ACTH节律(pmol/L)：29.51(0 am)，113.95(8 am)，65.83(4 pm)(参考范围 32.69～287.38)；卧立位试验结果见表1。

心电图：正常心电图。(3)基因检测结果：发现SLC12A3基因有2个杂合突变(表2，图1)。

表1 卧立位试验结果 Tab.1 Results of postural stimulation test

表2 SLC12A3基因外显子测序结果Tab.2 Results of exon sequencing of SLC12A3 gene

图1 SLC12A3基因有2个杂合突变样本分析Fig.1 Sample analysis two heterozygous mutations in the SLC12A3 gene

1.4 Gitelman综合征诊断

诊断依据：①慢性低钾血症合并肾脏排钾增多；②代谢性碱中毒；③低镁血症；④低尿钙症；⑤血浆肾素水平增高；⑥血压正常；⑦正常的肾脏超声表现。

1.5 治疗经过

鼓励钠盐摄入，予以富含钾和镁饮食，口服氯化钾缓释片1 g(3次/d)、门冬氨酸钾镁1片(3次/d)，1周后症状明显缓解，血钾恢复正常，血镁较入院时无明显变化，仍低于正常(0.56 mmol/L)。出院时加强宣教，告知注意事项与监测要求。

2 讨论

Gitelman综合征常由远曲小管噻嗪类利尿剂敏感的Na+-Cl-共同转运体(Na-Cl cotransporter，NCCT)的编码基因SLC12A3发生突变所致[6-7]。SLC12A3基因位于染色体16q13，包括26个外显子，由1 021或1 030个氨基酸残基组成，SLC12A3突变类型包括无义突变、错义突变、移码突变、剪切、插入和缺失位点突变，中国人SLC12A3主要突变类型为T60M，突变频率约为33%[8]，基因分析发现本例患者即为外显子第208号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶的错义突变(杂合T60M突变)，合并第2 715号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶的无义突变，研究[8]表明T60M携带者的发病年龄、生长发育迟缓、四肢乏力等症状的发生与其他突变携带者差异无统计学意义。目前已有超过400种基因突变点被明确可以导致NCCT功能和/或结构异常[9-10]。NCCT特异表达于肾脏远曲小管(distalconvolutedtubules，DCT)管腔上皮的顶膜，是DCT重吸收Na+、Cl-的主要途径，NCCT失活后DCT重吸收Na+、Cl-减少，使DCT及集合管Na+/H+和Na+/K+交换增加，水丢失过多致使血容量减少，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系统，最终导致低血钾、代谢性碱中毒[11]。管腔侧Na+重吸收减少，则Na+/Ca2+交换增加，进而管腔侧Ca2+重吸收增加，导致尿钙减少。患者低血镁的机制可能与SLC12A3基因突变影响DCT镁离子的转运，导致Mg2+丢失过多，从而血镁降低；此外，血镁降低可能与Na+依赖的Mg2+重吸收减少有关[12]。有研究[13]推测基因突变可同时影响NCCT和瞬时受体电位阳离子通道-6(transient receptor potential channel-6，TRPM-6)活性，由TRPM-6失活引起的低镁血症程度可能会间接反映NCTT的功能。

GS主要临床特征为低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、正常或偏低血压、代谢性碱中毒以及RAAS活性增高[14]。排除长期口服利尿剂等药物、呕吐、腹泻、皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症，根据临床表现和实验室检查可基本诊断GS。但GS与经典型Bartter综合征在临床特点上存在交叉，极易误诊。2017发布的《Gitelman综合征诊治专家共识》[4]中详细列明了Gitelman综合征与经典型Bartter综合征的鉴别诊断要点。对于GS，除低血镁和低尿钙外，临床上单纯补钾不补充镁难以纠正低血钾也是鉴别要点。低血钾患者同时伴有低血镁者一定要注意考虑GS可能。基因检测可以明确诊断。

鉴别诊断：(1)Bartter综合征[15-16]：两者均有低血钾、肾性失钾、低氯性代谢性碱中毒、RAAS激活但血压不高等共同特点。但此患者合并低血镁、低尿钙，无生长发育迟缓，支持Gitelman综合征。明确鉴别诊断有赖于基因检测。(2)饮食正常：无呕吐、腹泻等胃肠道症状，可除外摄入不足、消化道失钾所致低钾。(3)无利尿剂、肾上腺皮质激素、胰岛素、β2-受体激动剂等影响血钾的药物服用史：但患者曾使用头孢类抗生素。头孢菌素可致钾离子排出增多，导致低血钾[17]。该患者在使用头孢菌素后出现乏力，低血钾的情况，不除外药物所致低钾。这类低钾停药后多可恢复。该患者停用头孢多日后仍有低钾，也可能在原有低钾基础上使用头孢加重低钾。(4)甲状腺功能正常：不支持甲状腺周围麻醉导致的转移性低血钾。(5)血皮质醇、ACTH节律符合生理性节律：不支持皮质醇增多症所致低钾。(6)无高血压病史：卧立位试验提示RAAS被激活，肾素水平增高，可以除外原发性醛固酮增多症[18]和Liddle综合征[19]。(7)血气分析：提示代碱，可以除外肾小管酸中毒和Fanconi综合征[20]。

在治疗方面，加强患者教育和管理非常重要。应鼓励患者根据个人饮食习惯多进食含氯化钠、富含钾和镁的食物。教育患者注意治疗药物的不良反应，特别是镁盐导致的腹痛、腹泻和氯化钾引起的胃肠刺激。特别需要教育患者发生紧急状况时应该如何处理。告知患者可以适当运动，但参加大强度运动及竞技运动时要特别注意。在大量出汗、腹泻或呕吐时需及时补充电解质，避免发生严重合并症。

值得注意的是，确诊的GS患者需进行详细的家系调查，以做到早期诊断和干预。经动员，该患者母亲进行基因检测，发现SLC12A3基因有1个杂合突变，父亲拒绝检查。患者妹妹基因检测未发现突变位点。

致谢：感谢北京大学人民医院内分泌科蔡晓凌医生、张思敏医生协助进行基因检测并提供基因检测报告。