直接抗病毒药物（DAA）在丙肝治疗中的临床应用进展

解放军第302医院（100039）韩杰 郝竟琳 田姗 付萌萌 张静姝 朱姗薇

1 慢性丙型肝炎概况

1.1 丙型肝炎的发展史丙型肝炎病毒（HCV）感染在世界不同国家和地区均有流行，全球HCV感染约为2.8%，约1.85亿[1]，中国一般人群HCV感染者约560万，加上高危人群和高发地区的HCV感染者人数约1000万例，HCV感染严重威胁着人类的健康。

丙型肝炎病毒（HCV）是一种传播途径明确、起病隐匿、慢性化程度高的疾病。这其中18%～34%感染者在急性期可自发清除病毒。另外55%～85%的感染者可转为慢性肝炎。慢性感染者肝脏发生纤维化，约10%～20%患者发展成为肝硬化，这些肝硬化患者每年将约有1%～5%的会发生肝细胞癌变和3%～6%发生肝功能失代偿[2]，且不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。

由于疾病本身发展隐匿，慢性化程度高，重视度低，治疗费用高等多方面原因，目前得到正规治疗的患者极少，根据世界肝炎联盟（WHA）发起的肝炎患者全球调查数据显示，中国公众对丙肝的认知度仅约为25%，自主筛查率不到20%，而接受抗病毒治疗不足1%，这对中国乃至全球造成了巨大的经济负担。

1.2 丙型肝炎的分型丙型肝炎病毒（HCV）基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型。按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等)。不同基因型间全基因组序列差异达35%；在各亚型间的差异约在75%～86%。基因型分型的地理分布HCV基因型与亚型在世界各个地区间存在这相对流行差异。我国主要以1b型和2a型为主。

附表 我国已批准上市的丙肝DAA药物

2 丙型肝炎的治疗目标及治疗进展

2.1 丙型肝炎的治疗目标2015～2016年各大丙肝指南的一致目标是清除丙型肝炎病毒（HCV），获得持续病毒应答率（SVR），实现治愈。获得持续病毒应答率（SVR）还可以显著缓解丙肝的肝外并发症。指南还对推荐高危患者应优先治疗的推荐意见均已删除，新版国际治疗指南推荐所有慢性丙型肝炎患者均应接受治疗。目前针对丙型肝炎病毒（HCV）的治疗又有了直接抗病毒药物（DAA）这类有效的武器，因此，各大丙肝指南都把清除丙型肝炎病毒（HCV）获得持续病毒应答率（SVR）实现治愈作为一致目标。

2.2 丙型肝炎病毒（HCV）的治疗进程1989年丙肝病毒被发现，1991年FDA批准了丙型肝炎的第一例治疗，干扰素（IFN）开始用于临床丙肝治疗。从最初的短效IFN治疗24周，逐渐优化药物剂量及疗程，丙型肝炎治愈率逐渐增加但仍不足20%。自1998年有科学家发现IFN联合利巴韦林（RBV）可以显著提高丙型肝炎的治愈率，随着药物的研发和临床研究的开展，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PEGIFN）联合利巴韦林（RBV），即PR方案，逐渐发展为CHC的标准治疗方案，其存在的不足也非常明显：治愈率低、治疗周期长、不良反应大、患者依从性差等。我国慢性丙肝标准治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，但在丙肝患者中，完全不适合干扰素治疗的就占51%～57%，还有一部分患者虽然接受治疗但结果失败了，治疗失败的患者则更容易发展为肝硬化。PR方案价格相对DAA药物来说便宜很多，仍是目前一些不能获取DAA或资源有限的国家或地区治疗丙肝的主要手段[3]。

3 直接抗病毒药物（direc tactingantivirals，DAA）

自2011年直接抗病毒药物（DAA）的上市至今，从最初的联合干扰素（IFN）或利巴韦林( RBV)，到目前的全口服制剂，其治愈率超过90%。因其治疗靶点不同，在不同基因型的药物选择上仍有区别，且不同的基因型治疗周期也存在不同，所以在治疗前对丙肝病毒的基因分型还是很有意义的。

3.1 直接抗病毒药物（DAA）的作用靶点随着人们对丙型肝炎病毒（HCV）复制周期及病毒蛋白结构认识的深入，Pawlotsky等发现了其复制过程中3个重要的药物作用靶点：①NS3/4A蛋白酶—与HCV多聚蛋白转录后加工处理有关；②NS5B—为RNA依赖的RNA聚合酶，是催化HCV RNA合成的关键酶；③NS5A蛋白—与形成复制复合物有关。根据不同的作用靶点，DAA药物大致可分蛋白酶抑制剂，NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂和NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂，NS5A抑制剂4类。

3.2 我国已经批准的丙肝DAA药物目前我国已批准上市的丙肝DAA药物有6种，盐酸达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、西美瑞伟（SMV）、索磷布韦（SOF）、奥比帕利（OBV）、达塞布韦（PTV），其分类及获批时间，见附表。

3.3 丙肝DAA药物的联合用药丙型肝炎病毒复制率高，容易变异产生耐药。不同的DAA药物作用靶点不同，几种药物联合使用可以发挥强大的抗病毒作用，把病毒复制彻底抑制，不让其获得变异或复制的机会。药物的联用可以减少病毒耐药的发生，大大缩短疗程，减少停药后的复发。

3.4 我院已用于临床的两种丙肝DAA药物我院已用于临床的DAA药物主要用两种，盐酸达拉他韦（DCV）和阿舒瑞韦软胶囊（ASV）。盐酸达拉他韦是一种高度选择性的HCV NS5A 抑制剂，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染（18岁以上）。研究显示，其具有抑制“泛基因型”HCV 的作用，可用于各种基因型的HCV感染[4]。阿舒瑞韦软胶囊是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，可通过抑制HCV的蛋白酶NS3来发挥作用。服用方法：盐酸达拉他韦片为60mg，每日一次；阿舒瑞韦软胶囊为100mg剂型，每日两次，二者均口服给药，餐前餐后给药均可，不受饮食影响。

盐酸达拉他韦片为基础的抗病毒方案，基于其泛基因型覆盖的特点，它是与其他药物联合使用治疗成人慢性病性肝炎病毒感染。任意一种药物（DCV/ASV）均必须与其他药物联合，不可单药使用。盐酸达拉他韦联合阿舒瑞韦软胶囊用于治疗初治或经治的非肝硬化或肝硬化基因1b型患者，中国丙肝患者基因1b型占比56.8%，因此该方案可满足超过半数中国丙肝患者的临床需求，初治患者用药12周SVR可达90%；对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者治疗后的SVR也能达到80%以上；此外，盐酸达拉他韦片联合索磷布韦加或不加利巴韦林可用于治疗非肝硬化或肝硬化的基因1～6型慢丙肝患者或者是移植后复发的基因1～6型患者。基于盐酸达拉他韦片的临床研究，其联合聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）也可用于治疗基因4型丙肝患者，但是中国的基因4型非常少见。

需要注意的是，合并了HIV的患者与HCV单纯感染的用药方案并无区别。在服药过程中需要注意两点事项。在服药盐酸达拉他韦片及阿舒瑞韦软胶囊期间，不建议调整两种药物的剂量，要避免中途暂停给药，如果因为发生了不良反应需要停用其中一种药物，那么应两种药物同时停用。治疗过程中要对HCV RNA病毒进行监测，如果一旦证实出现了病毒学突破，则需要停止治疗。

3.5 丙肝DAA药物的优势和局限

3.5.1 丙肝DAA药物的优势丙肝DAA药物与现有治疗方案相比，具有以下优势：①全口服治疗，无需注射给药使用更方便；②泛基因型，研究表明DAA药物对所有基因型有效（1～6型）；③疗效显著，对初治和经治患者均有效。以治疗基因1型丙肝病毒感染为例，DAA药物的应答率普遍在90%以上；④不良反应相对较少，治疗期间耐药屏障高，患者容易耐受；⑤治疗周期短，丙肝患者接受DAA药物治疗方案时，基本疗程为12～24周。

3.5.2 丙肝DAA药物的局限丙肝DAA药物的应用局限，主要体现在以下方面：①丙肝DAA药物在某些国家并没有获批上市，无法从正规渠道获得；②在不同人群中用药经验不足，对于特殊患者是否安全有效还需要大量的临床试验；③仍需持续关注DAA耐药及药物相互作用等问题；④其费用较高。

4 总结

在以往的治疗中，由于多数丙型肝炎患者病程比较长，发现时常已合并不同程度的肝纤维化、肝硬化，因此新版国际治疗指南推荐所有慢性丙型肝炎患者均应接受抗病毒治疗并建议在消灭HCV的基础上，对已经形成的肝损伤仍需继续予以适当治疗，以尽可能保留、恢复肝功能。

近年来，随着直接抗病毒药物（DAA）的研发和上市，丙肝药物治疗发生了重大的变化，各大指南纷纷更新。PR方案不再是首选治疗方案，取而代之的是DAA治疗方案，使丙肝治疗取得巨大的进展，治愈率大大提升，改善患者愈后，提高生活质量，值得临床推广。