胰岛素智能微针经皮给药技术应用研究

山东省青岛市海慈医疗集团（266033）杨文婷 白小英 张伟

山东省青岛市市立医院（266071）石杰 杨一丁

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征[1]。通常糖尿病患者有两种治疗方式：即口服给药和胰岛素皮下注射。但均有一定程度的不足或副作用。临床上急需新型治疗方式来克服目前给药缺陷。于是，一种新型的胰岛素智能微针经皮给药技术给我们带来了希望。胰岛素智能微针经皮给药技术主要是由四个部分实现的：①经皮药物释放系统；②微电子机械系统；③微针经皮给药技术；④微针技术。

1 经皮药物释放系统

经皮给药系统[2]（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）或称经皮治疗系统（Trandermal Thrapeutic Systerms，TTS）是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。

1.1 通过经皮给药这种方式，可以避免肝脏的首过效应以及胃肠道的灭活，提高了生物的利用度，患者可以自主用药，缩小了患者个体间及个体内的差异，较容易维持患者体内恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少副作用，同时也缩短了用药的次数，延长作用时间，具有可以随时终止给药等优点。

1.2 经皮给药也具有一些不足之处。主要由于皮肤的渗透性不大，要想达到理想的治疗效果有一定的困难。另一方面释放的剂量不够，过于缓慢的释放速度很难保证治疗的效果[3]。为了能够克服皮肤的障碍，增强它的渗透性，采取了各种各样的措施来完善，目前研究表明：智能微针经皮给药技术是满足治疗要求而对患者基本没有损伤的方法之一。

2 微电子机械系统（Micro Electronic Mechanical System，MEMS）

微电子机械系统是一种必须同时考虑多种物理场混合作用的全新的研发领域。相对于以前传统的机械技术，它们的尺寸更小，最大的也不会超过1cm，而它的厚度也会更薄[4]。比较常见的是微针阵列(Microneedle Array)。微针阵列是MEMS技术在医学领域中的一个重要应用。它具有尺寸小、强度高、用料材质能够达到生物兼容等特点，并且可以相对精确地控制刺入深度，减少了对皮肤的损伤，实现不会造成疼痛的目的。为患者提供了高效安全的医疗手段，更符合当今社会所追求的个性化治疗的特点，同时也为医学领域注入了新鲜的活力。从附表可以看出，微针阵列技术对药物的理化性质几乎没有限制，也揭示了该技术在促进药物经皮传递的潜在的应用前景[5]。

3 微针经皮给药技术

它是一种运用微米级尺寸采用微针阵列作用于皮肤表面的技术，介于皮下注射与透皮贴剂之间的一种微侵袭经皮给药方式。它能够通过目前这些传统仪器所不能达到的微小空间中，利用在皮肤角质层产生的微小孔道来帮助增加药物的经皮吸收[6]。

3.1 胰岛素智能微针经皮给药 胰岛素智能型给药是指根据糖尿病患者体内血糖浓度的高低自动调节胰岛素释放量，使血糖水平始终保持在正常范围，从而达到高效、长效、速效、毒副作用小、剂量低和使用方便等特点[7]。对于糖尿病的治疗，目前利用微针注射胰岛素已经有多个比较成功的案例，由此证实了胰岛素智能型给药—微针经皮给药的可行性。

3.2 Martanto等[8]用微针对胰岛素经皮给药进行了体内研究，通过动物实验表明，微针增加了胰岛素的经皮渗透率，且快速稳定地降低了大鼠的血糖水平。贴针通过这种给药方式与皮下注射0.05～0.5U的胰岛素所降低的血糖水平能够达到基本持平[9]。实验证明，这种给药方式既能够让大鼠的血糖水平快速且稳定有效地降低，又能显著提高经皮对于胰岛素的吸收，具有一举两得的效果。

3.3 Ito等[10]利用糊精能形成线状的特性，将胰岛素溶解于糊精、明胶的混合溶液中，再将含药混合液喷洒在聚丙烯针尖上，干燥，得到质量为（0.59±0.01）mg、长度为（3.24±0.16）mm的微针。用糖尿病小鼠进行的实验结果表明，胰岛素能很快从微针上释放，给药1小时后小鼠体内血糖达到最低水平。胰岛素的透皮速率具有明显的剂量依赖性，与微针数量无关。微针给予2.5IU/kg的胰岛素与静脉注射1.0IU/kg胰岛素后的降血糖程度基本持平。稳定性实验表明，含胰岛素的微针在一个月之内是稳定的。这项技术不需要任何特殊的设备，使用可生物降解材料制造微针物美价廉，提高了对人体的安全性。实验表明，包衣微针也是一种可行的胰岛素给药方式。

附表 各种TDD技术对药物理化性质的要求

3.4 Gupta等[11]利用空心微针作为胰岛素的载体，对治疗1型糖尿病成人患者的可行性进行研究。他们将胰岛素装载于针长分别为1、3.5和5mm的空心微针中，并测定志愿者给药后体内胰岛素传递的最小剂量。实验结果表明：微针刺入皮肤最短长度为1mm。微针插入皮肤1mm，胰岛素快速吸收且可有效地降低餐后血糖浓度。在饮食正常的条件下，微针可有效降低餐后血糖水平，受试者无疼痛感和不良反应报告。实验证明空心微针也是胰岛素有效给药途径。

4 微针技术

4.1 人体的皮肤分为三层组织：角质层、活性表皮层和真皮层。微针的针长度足以刺穿角质层但不会刺激到较深组织内的神经，所以没有疼痛感[12]，并且它还可以连接微型泵或微型传感器等进行持续而又精确的给药，增强了皮肤对药物尤其是大分子药物的渗透性，而且使用方便。

4.2 微针的制作主要材料目前常采用金属、硅、生物可降解聚合物等，主要用来克服在角质层的屏障。由于微针制作时需要有良好力学性能和生物相容性才能满足其应用的安全性要求，所以微针的选材、结构设计及其相应的制备技术直接关系到微针的效能[13]。一般来说，硅材料应用广泛但价格较昂贵，易碎且非生物相容；而金属价廉强度好且生物相容，但可能会刺激皮肤；聚合物价格便宜、生物兼容而且可降解、处理简单但机械性能不好。

4.3 微针的内部结构可以分为实心微针与空心微针[14]。从制造工艺上讲，实心微针阵列的制造要比空心微针容易。实心微针可以增加皮肤的渗透性，表面可以承载药物进入体内从而达到透皮给药的目的，能促进大分子物质的经皮传递，可用于转运蛋白质、多肽等；而空心微针适合于微量药物、基因、蛋白质或疫苗等液体制剂的透皮注射，将空腔中的药物等释放到血液或细胞中。

4.4 微针目前可以归纳为四种方式给药 ①利用实心或空心微针在皮肤上形成相应的孔洞，然后把药贴敷在治疗部位上，利用这种方法给药的微针叫做贴针；②在实心微针表面包裹药物后注射入病人体内，通过这种方式给药的微针经常被称为包衣微针；③将药物包裹在能够生物降解的聚合物微针中，然后将微针扎入病患皮肤给药，运用这种给药方式的微针为包裹药物微针；④通过空心微针来微注射给药，将这种微针称之为微注射方式给药微针。在目前的研究以及应用中，前两种给药方式更加成熟一些。

5 智能微针透皮给药技术的前景与展望

5.1 研发成果 目前以色列NanoPass Technologies公司正采用微电子机械系统技术开发中空微针器具，用于无痛透皮释药和诊断。通过大鼠实验发现，此释药器具适于释放大分子药物。由数组微针安装在薄片上的该类产品有NanoSet（薄片与胰岛素微型泵相结合，用于无痛释胰岛素）和NanoVat（薄片与药物储存相结合透皮释放疫苗）。虽然目前国内研究有了一定进展，但离上临床应用及产业化还有一段距离。

5.2 技术展望 微针开创者Prausnitz教授曾预测：未来五年之内微针所制备的药物将会走进临床[15]。微针透皮给药技术必将在不久的将来发展越来越快，越来越成熟，成为一种防止疾病的利器。

糖尿病是最常见、危害性最广泛的疾病，胰岛素作为治疗糖尿病的可靠药物，利用智能化的胰岛素微针透皮技术，防控糖尿病的变化，消除或减少并发症的发生，都是我们未来的研究和努力方向。虽然微针技术的安全性需要进一步的证实，但是微针的使用显著提高了药物的透皮速率，为临床的使用提供了巨大空间。我们相信：伴随着研究的不断深入，惠及糖尿病患者的新技术一定能让生命充满阳光。