冠状动脉旁路移植术后延长机械通气危险因素的Meta分析

王子玉，傅强，王树英，张斌，刘君玲，孙贺元，闫渭清

延长机械通气（prolonged mechanical ventilation，PMV）是美国胸外科医师协会（STS）确定的一项评价心脏外科手术预后的术后并发症，其被定义为接受心脏外科手术的患者，从离开手术室到达重症监护病房后机械通气累计时间超过24 h［1］。在接受体外循环冠状动脉旁路移植术（On-pump coronary artery bypass grafting，ONCABG）或非体外循环冠状动脉旁路移植术（Off-pump coronary artery bypass grafting，OFCABG）的患者中，大约有4.7%～43.7%会发生术后PMV［2-7］。冠状动脉旁路移植术（CABG）后出现PMV的患者早期病死率和多种并发症相关［8-11］，增加患者重症监护室停留时间和总住院时间［12-14］。国内外关于CABG术后PMV危险因素的研究主要以术前、术中、术后相关因素的病例对照研究为主，并尝试建立了PMV的预测模型。但是这些研究中关于PMV的定义大多不统一，或者得到的独立危险因素存在较大差异，或者并非以单纯CABG术后患者为研究对象，导致目前没有能在临床上广泛应用的PMV预测模型，也少见相关的系统评价和Meta分析可供临床参考。本研究参考STS关于PMV的定义，通过Meta分析确定与单纯CABG术后PMV相关的独立危险因素，以期为今后的相关临床工作，及建立更好的、可以推广应用的PMV风险预测模型提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机系统检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中国知网、万方、维普等数据库，时间从建库至2018年4月1日，采用标题和关键词检索。英文数据库检索词：主题词为coronary artery bypass；自由词为coronary artery bypass surgery、coronary artery bypass grafting、coronary artery bypass graft、CABG、coronary artery bypasses、aortocoronary bypass、aortocoronary bypasses、prolonged mechanical ventilation、delayed extubation、late extubation、 prolonged invasive ventilation、 ventilator dependency、unsuccessful weaning。中文数据库检索词：冠状动脉旁路移植术、冠状动脉搭桥术、延长机械通气、机械通气时间延长、延迟撤机、延迟拔管、晚拔管、撤机失败。

1.2 文献的纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为病例-对照研究或队列研究。（2）研究对象为年龄＞18岁，CABG术后需要机械通气的患者。（3）有明确的研究时间和地点。（4）提供病例和对照来源。（5）有明确的样本量。（6）有明确的PMV定义，即从离开手术室到达重症监护病房后插管机械通气累计时间＞24 h，包括24 h内撤机不成功再次行气管插管机械通气的累计时间。（7）危险因素包括人口因素、术前因素、术中因素和术后因素。（8）提供了调整混杂因素后的比值比（OR）及95%CI，或可通过数据转化为OR及95%CI。（9）资料的收集方法科学，资料分析方法正确。（10）中、英文文献。

1.2.2 排除标准 （1）非随机对照研究或综述。（2）CABG同期合并其他手术（如瓣膜修补或置换术、主动脉手术等）。（3）年龄＜18岁。（4）PMV的定义不符合“从离开手术室到达重症监护病房后插管机械通气累计时间＞24 h”。（5）未提供调整混杂因素后的OR及95%CI，或不能通过原始数据转化为OR及95%CI。（6）资料收集方法不科学，和（或）资料分析方法有误或不提供。（7）重复文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由提前培训过的2名评价人员按纳入与排除标准独立筛选文献，并交叉核对。如遇到意见分歧，通过讨论解决。如果讨论不能解决，则提请第三方裁决。设计资料提取表，资料提取内容包括标题、第一作者、发表时间、国家、研究对象（年龄、病例来源）、手术类型、样本量、性别、延长机械通气定义、相关危险因素（包括调整混杂因素后的OR及95%CI）等。

1.4 文献质量评价 采用观察性研究的专用质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行文献质量评价。根据NOS量表，从3个方面对每项研究进行评估：研究人群选择、组间可比性、暴露因素（或结果）的测量。其中对于研究人群选择和暴露因素（或结果）的测量两个方面中的每个条目，可以给予1颗星，即“★”；可比性方面，最多可以给予2颗星。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行分析。异质性评价采用Q检验和I2检验，根据Cochrane系统评价中的标准，P≥0.1，I2≤50%，其异质性可以接受，采用固定效应模型进行效应量的合并。当P＜0.1，I2＞50%时，说明异质性较大，采用随机效应模型合并效应量。并采用逐步去除单项研究的方法，进一步分析异质性的来源，若异质性过于明显，且无法解决，则放弃纳入Meta分析，采用描述性综述。对于效应量OR的合并，采用一般倒方差（Generic Inverse Variance）的方法，当合并效应量的结果P＜0.05，且OR的95%CI不包含1时，认为有统计学意义。Meta分析结果的敏感性分析也采用逐步去除单项研究的方法，若纳入或去除某项研究后，合并的效应量没有发生统计学意义的变化，则认为Meta分析的结果是稳定的，证实该因素是PMV的独立危险因素；若纳入或去除某项研究后，合并效应量变为无统计学意义，则认为Meta分析结果不稳定，暂没有足够证据证明该因素是PMV的独立危险因素。由于本研究纳入研究数量的限制，未能进行针对Meta分析发表偏倚的评价。

2 结果

2.1 文献检索 根据检索策略，计算机自动检索671篇文献，人工检索文献的参考文献5篇。排除重复文献291篇；通过标题和摘要排除306篇文献；全文筛选后排除72篇文献，分别为：合并其他手术的文献26篇，PMV定义非“术后插管机械通气时间＞24 h”的文献40篇，效应量无法获得的文献3篇，无法获得全文的文献2篇，综述1篇；最终纳入7篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入的7篇文献全部为病例对照研究，研究对象5 336例，全部来源于医院，并行单纯CABG，其中女1 343例（25.2%），发生术后PMV 558例。纳入研究主要报道的CABG术后PMV的影响因素包括人口因素：年龄、性别、体质量指数（BMI）；术前因素：左室射血分数（LVEF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肾功能不全；术中因素：手术时间；术后因素：再次手术。纳入研究的质量评价见表1，基本特征见表2。

Tab.1 Quality assessment of included studies表1 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 人口因素

2.3.1.1 年龄 7项研究均尝试确定年龄与CABG术后PMV的相关性，其中4项研究由于未能获得年龄校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外3项研究报道了年龄对CABG术后PMV发生率的影响，累计以3 182例患者为研究对象。这3项研究间存在明显异质性（P=0.003，I2=83%），通过逐步去除单项研究的方法发现，Légaré等［7］的研究可能是异质性的来源，原因是其研究中将年龄作为分类变量（年龄＞70岁与≤70岁）。另外2项研究将年龄作为连续性变量，且不存在明显异质性（P=0.75，I2=0），采用固定效应模型合并效应量，结果有统计学意义。敏感性分析显示，纳入或去除Légaré等［7］的研究，合并效应量及统计学意义并未发生改变，Meta分析结果稳定，见图1。高龄是CABG术后PMV的独立危险因素，进一步研究发现年龄每增加5岁，患者CABG术后发生PMV的概率增加33.8%。

2.3.1.2 性别 7篇文献均尝试探讨性别与CABG术后PMV的相关性，其中4篇文献由于未能获得性别校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外3篇文献报道了性别差异对CABG术后PMV发病率的影响，累计以3 718例患者为研究对象。3项研究间的异质性较大（P=0.07，I2=62%），通过逐步去除单项研究的方法发现，Mendes等［3］的研究可能是异质性的来源。另外2项研究间的异质性可以接受（P=0.21，I2=36%），固定效应模型合并结果有统计学意义。敏感性分析结果示：纳入或去除Mendes等［3］的研究，合并效应量没有发生统计学意义的变化，见图2。与男性相比，女性是CABG后PMV的独立危险因素，进一步研究发现女性患者发生PMV的概率比男性高92%。

2.3.1.3 BMI 4项研究尝试探讨BMI与CABG术后PMV的相关性，其中2项研究由于未能获得BMI校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外2项研究报道了BMI对CABG术后PMV发病率的影响，累计以1 791例患者为研究对象。2项研究间存在明显异质性（P=0.002，I2=90%），随机效应模型合并后的结果无统计学意义，尚没有足够的证据证实BMI与CABG术后PMV的发生具有相关性，见图3。

2.3.2 术前因素

2.3.2.1 LVEF 7项研究均尝试探讨LVEF与CABG术后PMV的相关性，其中2篇文献由于未能获得LVEF校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外5篇文献报道了术前LVEF对CABG术后PMV发病率的影响，累计以4 926例患者为研究对象。5项研究间存在明显异质性（P＜0.000 01，I2=95%），通过逐步去除单项研究的方法发现，Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究可能是异质性主要来源，原因是这3项研究将LVEF作为分类变量，且3项研究间也存在明显异质性（P＜0.000 01，I2=97%），仔细阅读全文后发现，3项研究分别以LVEF＜0.4、LVEF＜0.5、LVEF≥0.5为分类依据。另2项研究的分析结果未发现异质性（P=1.00，I2=0），固定效应模型合并的结果有统计学意义。敏感性分析纳入或去除 Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究，合并效应量未发生统计学意义的改变，Meta分析结果稳定，见图4。术前LVEF偏低是PMV的独立危险因素，进一步研究发现患者术前LVEF每降低0.05，冠状动脉搭桥后发生PMV的概率增加16%。

Tab.2 The basic features of included studies表2 纳入研究的基本特征

Fig.1 Meta-analysis of the impact of age on PMV after CABG图1 年龄对CABG术后PMV影响的Meta分析

Fig.2 Meta-analysis of the impact of gender on PMV after CABG图2 性别对CABG术后PMV影响的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis of the impact of BMI on PMV after CABG图3 BMI对CABG术后PMV影响的Meta分析

2.3.2.2 COPD 6篇文献尝试探讨COPD与CABG术后PMV的相关性，其中4篇文献由于未能获得COPD校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外2篇报道了COPD对CABG术后PMV发病率的影响，累计以2 205例患者为研究对象。2项研究间存在较大异质性（P=0.07，I2=70%），可能原因是2组间的样本量相差较大。采用随机效应模型综合分析后发现，合并的效应量结果无统计学意义，见图5。目前无足够的证据证明COPD是CABG术后PMV的独立危险因素。

Fig.4 Meta-analysis of the impact of LVEF on PMV after CABG图4 LVEF对CABG术后PMV影响的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis of the impact of COPD on PMV after CABG图5 COPD对CABG术后PMV影响的Meta分析

2.3.2.3 肾功能不全 7篇文献均尝试探讨肾功能不全与CABG术后PMV的相关性，其中2篇文献由于未能获得肾功能不全校正混杂因素后的效应量，没有纳入Meta分析。另外5篇文献报道了术前肾功能不全对CABG术后PMV发病率的影响，累计以4 431例患者为研究对象。这5项研究均以术前血清肌酐水平偏高定义肾功能不全。5项研究间存在明显异质性（P＜0.000 01，I2=95%），通过逐步去除单项研究的方法发现，Mendes等［3］、刘刚等［5］的研究可能是异质性主要来源，原因是2项研究将血清肌酐水平作为连续变量，且这2项研究间的异质性也十分明显（P＜0.000 01，I2=99%）。另外3项研究将血清肌酐水平作为分类变量，之间的异质性可以接受（P=0.32，I2=12%），固定效应模型的结果有统计学意义。敏感性分析未发现合并结果统计学意义的改变，Meta分析结果稳定，见图6。术前肾功能不全是CABG术后PMV的独立危险因素，且相比于术前肾功能正常的患者，术前肾功能不全的患者发生PMV的概率增加135%。

2.3.3 术中因素 2项研究尝试探讨手术时间与CABG术后PMV的相关性，累计研究对象410例。2项研究间不存在明显异质性（P=0.62，I2=0），采用固定效应模型合并效应量的结果有统计学意义，见图7。手术时间长是CABG术后PMV的独立危险因素，且手术时间每增加1 h，患者发生PMV的概率增加50%。

Fig.6 Meta-analysis of the impact of renal dysfunction on PMV after CABG图6 肾功能不全对CABG术后PMV影响的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis of the impact of operative time on PMV after CABG图7 手术时间对CABG术后PMV影响的Meta分析

2.3.4 术后因素 2项研究尝试探讨术后再次手术与CABG术后PMV的相关性，累计纳入研究对象2 432例。2项研究间无明显异质性（P=0.46，I2=0），固定效应模型合并效应量的结果有统计学意义，见图8。再次手术是CABG后PMV的独立危险因素，且相比于未经历术后再次手术的患者，接受再次手术干预的患者发生PMV的概率增加约8.6倍。

3 讨论

本研究通过Meta分析证实了术前因素中的高龄、女性是CABG术后PMV的独立危险因素。高龄患者对缺氧和高碳酸血症的通气反应降低，在接受机械通气并使用呼吸抑制剂时，肺顺应性会进一步降低［16-17］。而且高龄患者术后易出现多种并发症，如心输出量下降、肺部并发症、弥漫性血管狭窄等，从而导致PMV发生率增加［15,18］。Légaré等［7］的研究发现年龄＞70岁相比于年龄≤70岁的患者更容易发生PMV。由于社会老龄化的加剧，需要接受CABG的老龄患者也在增多，对这些患者进行更合理、有效的术前评估变得尤为重要［14］。与此同时，相对于接受CABG的男性患者，女性患者年龄往往偏大，糖尿病、高血压、高胆固醇血症和高脂血症的患病率较高［19］，术后发生PMV的比例更高，约为21%，这可能是与女性患者冠状动脉直径相对男性更小有关［20］。虽然有研究发现BMI偏高的患者其胸廓的呼吸机制受损，基础气道炎症水平和反应性更高，从而致使气体交换困难，这可能需要更精细的术后呼吸机管理，从而导致机械通气时间延长［21］。但是，也有研究者指出较高的BMI不太可能造成机械通气时间延长［3，8］。本研究显示尚没有足够的证据证实 BMI与CABG术后PMV的发生具有相关性。

Fig.8 Meta-analysis of the impact of reoperation on PMV after CABG图8 再次手术对CABG术后PMV影响的Meta分析

术前LVEF偏低、肾功能不全是CABG术后PMV的独立危险因素，也通过本次Meta分析得到了证实。术前LVEF低，左心室射血不足，心功能不全，一方面导致术中、术后血流动力学不稳定性增加［16］，另一方面导致体循环淤血加重，肺的通气血流比例失调，影响气体交换，需要机械通气支持的时间更长［22］。Mendes等［3］、刘刚等［5］均发现术前血清肌酐水平偏高的患者更容易发生PMV。一项大样本研究发现，6 985例接受CABG的患者中COPD的患病率为7.96%［23］。而新近一项关于OFCABG的研究发现321例患者中COPD的患病率高达14.33%［24］。与非COPD患者相比，COPD患者的基线肺功能和呼吸肌力更差［25］。且术后即刻至术后第3天会出现以气体交换受损为主要表现的肺功能障碍［26］，所以当术前合并COPD时，很可能会出现机械通气时间延长。但本次Meta分析发现目前并无足够的证据证明COPD是CABG术后PMV的独立危险因素。

本研究通过Meta分析证实了手术时间长、术后再次手术是CABG术后PMV的独立危险因素。手术时间长，全身组织低灌注状态加重，体内多种炎症因子被激活，周围组织水肿，肺部血管外肺水增加，组织缺氧［27-28］，这可能是术后机械通气时间延长的原因。而对于需要再次手术探查的患者，术前多合并血浆纤维蛋白原浓度低，且接受双联抗血小板聚集治疗［29］，术后持续出血是再次手术探查的主要原因。出血会造成有效循环血容量进一步减少，全身毛细血管渗漏，加重组织缺氧，导致患者需要更长时间的机械通气支持。

本次关于单纯CABG术后PMV危险因素的Meta分析，有明确的研究对象、结局指标、效应量，进行了全面的文献检索与筛查。不足之处在于纳入的文献数量有限，一方面导致未能对Meta分析的发表偏倚进行评价；另一方面，以往观察性研究中得到的其他CABG术后PMV的危险因素未能进入本次Meta分析，导致这些因素与PMV的相关性暂时无法得到证实。因此，需要更多、更高质量的研究来进一步明确影响冠状动脉旁路移植术后延长机械通气的其他危险因素。

总之，在现有的证据资料基础上，本研究证实了高龄、女性、术前LVEF偏低、术前肾功能不全、手术时间长、术后再次手术是CABG术后PMV的独立危险因素，为建立可以在临床推广应用的CABG术后PMV风险预测模型提供了理论支持。临床工作中，对于拟接受CABG的患者，若存在高龄、女性、术前LVEF偏低、术前肾功能不全等情况，手术医生和外科重症监护室医生应警惕患者术后发生PMV，改善患者的术前心、肾功能，避免术中加重患者的心、肾功能负担，同时应尽量缩短手术时间，并预防发生再次手术的可能。