帕金森病伴发嗅觉障碍及其与临床症状的关系

王瑞丹 李丹凝 左丽君 郭鹏 连腾宏 扈杨 刘丽 余舒扬陈泽颉 余秋瑾 金朝 赵慧 李丽霞 朴英善 张巍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人常见的神经变性疾病，其主要病理特征为神经元内出现路易小体(Lewy bodies，LB)，黑质LB与静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常等运动症状有关，黑质以外的LB与精神行为症状、自主神经功能紊乱、睡眠障碍及感觉异常等非运动症状(non-motor symptoms，NMS)有关。根据PD的Braak病理分期，LB首先出现在嗅球和前嗅核，因此，嗅觉障碍(olfactory dysfunction，OD)是PD患者出现的第一个临床症状，即早于运动症状出现，对PD具有一定的预警作用。目前，关于PD伴OD(PD-OD)的研究结论尚不统一。有研究发现OD与Hoehn-Yahr(H-Y)分期、病程、用药情况及开关期等无关[1]，PD患者的嗅觉鉴别能力与病程相关[2]，雷沙吉兰可改善早期PD患者的嗅觉辨别能力[3]。PD患者OD与NMS的关系同样存在争议，有学者认为嗅觉功能与语言、学习、记忆和执行功能相关[4]，而有研究则提示嗅觉减退与认知功能无关[5]。本研究采用Sniffin’ Sticks嗅觉检测法评价PD患者的嗅觉功能，探讨PD-OD的临床特征，分析其与病程、病情、运动症状及NMS的关系，为PD的早期诊断及预后评价提供一定依据。

1 对象和方法

1.1对象连续收集2013-08—2017-05就诊于北京天坛医院的PD患者192例，符合英国脑库PD诊断标准，完成嗅觉检测。排除标准：有明确的OD家族史；有滥用药物史；长期暴露于挥发性物质或特殊环境中，如除草剂、杀虫剂、金属粉尘、酸性气体、工业稀释剂、清洁剂、锯末及矿区等接触史；鼻腔或鼻窦严重疾病或手术史；3周内发生过呼吸系统感染，如鼻炎、支气管炎及肺炎等；慢性阻塞性肺疾病；存在影响嗅觉功能的其他神经精神疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症及癫痫等；曾受过严重的头颅外伤；存在过敏体质、内分泌紊乱、传染性疾病、全身感染性疾病及自身免疫性疾病等；女性月经期或妊娠期。

1.2方法

1.2.1 临床资料收集：收集患者性别、年龄及吸烟情况等人口学资料；记录用药情况，包括用药种类及每天剂量，并按下列公式计算左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent daily doses，LEDD)：LEDD=左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75+(左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75)×0.25(同时服用恩他卡朋片)+吡贝地尔缓释片×1+盐酸普拉克索片×100+盐酸司来吉兰片×10[6]。

1.2.2 Sniffin’ Sticks嗅觉检测：采用德国Burghart Messtenik公司生产的嗅棒(产品号LA-13-00005)，用于嗅觉察觉、辨别及鉴别能力测试的嗅味棒分别为48支、48支和16支，总计112支。采用Sniffin’ Sticks嗅觉检测法评价嗅觉功能，包括嗅觉察觉(threshold，THR)、嗅觉辨别(discrimination，DIS)和嗅觉鉴别(identification，ID)，以上三部分评分之和为嗅觉功能总分(TDI)[7]。根据TDI评分、结合Hummel等[8]校正年龄和性别的嗅觉减退标准，将患者分为两组：(1)PD-OD组：36～55岁男性患者TDI评分≤24分，女性患者TDI评分≤28分；55岁以上患者TDI评分≤19分。(2)PD不伴OD(PD with no OD，PD-NOD)组：36～55岁男性患者TDI评分≥25分，女性患者TDI评分≥29分；55岁以上患者TDI评分≥20分。

1.2.3 运动症状评分：采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期评价病情程度。采用统一PD评定量表(Unified Parkinson’s disease Rating Scale，UPDRS)第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)于关期评价运动症状，计算UPDRS Ⅲ总分，采用UPDRS Ⅲ中相关亚项之和分别评价：(1)震颤：第20a、20b、20c、20d、20e、21a和21b项之和。(2)肌强直：第22a、22b、22c、22d和22e项之和。(3)运动迟缓：第23a、23b、24a、24b、25a、25b、26a、26b和31项之和。(4)步态姿势异常：第27、28、29和30项之和。采用剂末现象简易评价量表计算其发生率。采用UPDRS Ⅳ中“开-关现象”的题目计算其发生率。采用UPDRS Ⅳ部分中“异动症”的题目计算其发生率。

1.2.4 NMS评价：(1)蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)-北京版：评价认知功能。(2)改良淡漠评定量表(modified apathy estimate scale，MAES)：评价淡漠状况。(3)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)-24项版本：评价抑郁状况。(4)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)-14项版本：评价焦虑状况。(5)快速眼动期睡眠行为障碍筛查问卷(rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ)：评价快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)。(6)匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：评价总体睡眠质量。(7)爱泼沃斯思睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)：评价日间思睡状况。(8)不宁腿综合征评定量表(restless leg syndrome rating scale，RLSRS)：评价PD患者是否有不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)及其严重程度。(9)疲劳评定量表(fatigue scale，FS)-14项版本和疲劳严重程度量表(fatigue severity scale，FSS)：评价疲劳状态及其严重程度。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料采用卡方检验；采用Pearson相关分析法对OD指标与临床特征进行相关性分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1PD患者OD发生情况192例PD患者中自述存在OD者为93例(48.4%)，经Sniffin’ Sticks嗅觉检测法证实存在OD者117例(60.9%)，其中72例(61.5%)OD出现于运动症状发生前。

2.2两组患者嗅觉功能评分PD-OD组TDI、THR、DIS及ID评分均明显低于PD-NOD组(均P<0.01，表1)。

表1 两组患者嗅觉功能评分比较

注：PD-NOD：帕金森病不伴嗅觉障碍，PD-OD：帕金森病伴嗅觉障碍；表2～4同。THR：嗅觉察觉阈值，DIS：嗅觉辨别能力，ID：嗅觉鉴别能力，TDI：嗅觉功能总分(THR+DIS+ID)；表5同。数据以中位数(四分位数间距)表示；与PD-NOD组比较，aP<0.01

2.3两组临床特征比较PD-OD组与PD-NOD组在性别、年龄、病程、H-Y分期及LEDD等比较均无统计学差异(均P>0.05，表2)。

2.4两组运动症状及运动并发症比较PD-OD组与PD-NOD组UPDRS Ⅲ总分、震颤、肌强直、运动迟缓及步态姿势异常评分比较均无统计学差异，剂末现象、开-关现象及异动症发生例数比较亦均无统计学差异(表3)。

2.5两组NMS比较PD-OD组认知功能障碍、淡漠、很可能RBD、日间思睡及总体睡眠质量下降发生率均高于PD-NOD组，而抑郁、焦虑、RLS及疲劳发生率比较无统计学差异。PD-OD组MoCA量表评分明显低于PD-NOD组，MAES、RBDSQ及ESS量表的评分明显高于PD-NOD组，而PSQI量表评分两组间比较无统计学差异。具体结果见表4。

2.6相关性分析PD患者TDI、DIS及ID评分与MoCA量表评分呈正相关，与MAES及RBDSQ量表评分均呈负相关，而THR与MoCA、MAES及RBDSQ量表评分无相关性。具体结果见表5。

表2 两组患者临床特征比较

注：LEDD：左旋多巴等效剂量；a数据以中位数(四分位数间距)表示

表3 两组患者运动症状及运动并发症发生情况比较

注：UPDRS Ⅲ：统一帕金森病评定量表第Ⅲ部分；a数据以中位数(四分位数间距)表示

表4 两组患者NMS发生率及评分比较〔n(%)〕

注：RBD：快速眼动期睡眠行为障碍；RLS：不宁腿综合征。MoCA：蒙特利尔认知评估量表，MAES：改良淡漠评定量表，RBDSQ：快速眼动期睡眠行为障碍筛查问卷，ESS：爱泼沃斯思睡量表；表5同。PSQ：匹兹堡睡眠质量指数量表

表5 PD患者嗅觉功能评分与NMS相关量表评分的相关性

注：NMS：非运动症状

3 讨论

3.1PD-OD的发生率本研究采用Sniffin’ Sticks嗅觉检测法发现PD患者OD发生率为60.9%，与国内外报道的45.0%～96.7%一致。

嗅觉功能变化易受多种因素影响，在PD早期，嗅觉功能减退可能不明显，常不被患者关注。本研究仅有48.4%的患者自述存在OD，而经Sniffin’ Sticks嗅觉检测法证实存在OD的比例明显增加，表明其可发现更多的PD患者存在OD。此外，在伴OD的PD患者中，61.5%者OD出现于运动症状之前，表明OD是一种常见的运动症状期前NMS。应对具有PD高危因素人群进行客观的嗅觉功能评价，为早期诊断提供线索。

3.2PD-OD的临床特征本研究发现PD患者的总体嗅觉功能、嗅觉察觉、辨别及鉴别能力均明显减退。研究发现，PD患者的OD不仅表现为嗅觉察觉、辨别及鉴别能力的全面受损，且嗅觉辨别及鉴别能力比察觉能力的损害出现得更早、症状更重[9]；但也有研究显示，PD患者嗅觉辨别和鉴别能力存在明显缺陷，但嗅觉察觉能力无变化[10]。结论存在差异可能与入组患者的病情、病程及嗅觉检测方法等不同有关。

3.3PD-OD与人口学指标的关系有研究发现女性PD患者嗅觉功能较男性好，可能与女性吸烟率较低有关。年龄因素也影响嗅觉功能，55岁以上人群存在嗅觉减退。吸烟对嗅觉功能的影响尚不确定，有研究认为吸烟损害嗅觉功能，也有研究认为香烟中的尼古丁对嗅觉具有非特异性保护作用。多数研究认为用药情况对PD患者的嗅觉功能无影响，但近期一项横断面研究发现雷沙吉兰可能改善早期PD患者的嗅觉辨别能力，仍需进一步验证。本研究显示PD-OD与性别、年龄、吸烟与否及LEDD均无关。

3.4PD-OD与病情、运动症状的关系PD患者嗅觉功能与病程的关系仍存争议，一项横断面调查发现其与病程无关，但亦有研究发现PD患者嗅觉辨别能力可能随病程的延长而降低。本研究显示，PD-OD与病程和H-Y分期无关，推测PD患者的OD在运动症状出现之后可能相对稳定。本研究发现PD-OD组与PD-NOD组UPDRS Ⅲ评分无统计学差异，提示PD-OD与运动症状的严重程度无关。不同研究结果存在差异可能与运动症状评价的时间不同有关，受到开、关期的影响。本研究于“关”期进行评价，结果更加准确。

3.5PD-OD与NMS的关系

3.5.1 PD-OD与认知障碍：本研究显示PD-OD患者认知功能更差，且随着认知障碍加重，PD患者的嗅觉功能，尤其是嗅觉辨别及鉴别能力下降更明显，而嗅觉察觉能力与认知障碍无关。既往研究证实，PD患者胆碱能神经失支配与痴呆有关[11]，而PD患者的嗅觉鉴别能力与前脑胆碱能通路的完整性有关。因此，胆碱能系统受损可能是PD-OD患者出现认知障碍的神经生化机制。此外，研究发现PD-OD患者认知相关脑区灰质萎缩，以梨状皮层及眶额皮质等嗅觉皮层[12]、壳核及尾状核[13]更明显，提示PD-OD患者出现认知障碍的神经解剖机制。

3.5.2 PD-OD与淡漠：研究发现淡漠的PD患者嗅觉鉴别能力低于无淡漠PD患者，且淡漠与嗅觉鉴别能力呈负相关[14]。还有研究提示淡漠是嗅觉减退最重要的危险因素[15]。本研究显示，有OD的PD患者更易出现淡漠且程度更重；随着淡漠加重，PD患者的嗅觉功能，尤其是嗅觉辨别及嗅觉鉴别能力减退更明显，而嗅觉察觉能力与淡漠无关。嗅觉鉴别能力与额颞叶及边缘系统，如眶额皮质及海马等的功能有关[16]。作者推测，与淡漠相关的额叶及边缘系统等与嗅区存在广泛的纤维联系，为PD-OD患者出现淡漠提供了解剖学基础。另外，长期的嗅觉减退影响患者对外部环境的反应，进而与淡漠有关。

3.5.3 PD-OD与RBD：RBD与OD都是PD患者临床前期的症状[17]，RBD患者伴OD可预示PD的发生[18]。RBD与脑干多种神经传导通路有关，RBD患者的边缘系统也存在明显的功能障碍[19]。近期研究提示，RBD患者伴发的嗅觉阈值的改变、嗅觉辨别和鉴别能力的损伤可能与中脑边缘系统通路受损有关[20]，而嗅觉系统与海马等边缘系统存在联系，因此，PD-OD与RBD关系的机制可能与中脑边缘系统功能障碍有关。本研究发现，存在OD的PD患者更易出现RBD，且随着RBD的加重，嗅觉功能，尤其是嗅觉辨别及鉴别能力减退更明显。

3.5.4 PD-OD与睡眠障碍：研究发现日间过度思睡为PD的独立危险因素[21]，与PD患者嗅觉减退相关性最大的睡眠障碍为日间过度思睡。PD-OD与总体睡眠质量呈负相关。本研究发现存在OD的PD患者更易发生日间过度思睡、日间过度思睡的程度更重、总体睡眠质量下降更明显，本研究首次发现PD患者日间过度思睡与嗅觉辨别能力减退相关。本研究与既往研究的结果存在差异，可能由于采用的睡眠评价量表不同有关，故需采用多导睡眠监测等客观手段进行评价，明确PD-OD与睡眠障碍的关系。产生和维持睡眠的中枢位于脑干蓝斑核和中缝核，冲动经丘脑向上传导至大脑皮质。LB在上述脑区沉积可导致睡眠-觉醒失调[22]。另有研究提出，下丘脑分泌素及受体在睡眠调节及嗅觉传导中均发挥重要作用[23]。因此，PD-OD与睡眠障碍相关的机制可能为此肽类物质在PD患者中起到调节作用。

综上所述，本研究结果显示，PD患者OD的发生率高，表现为嗅觉察觉、辨别和鉴别能力的全面减退，PD-OD与认知障碍、淡漠、RBD、日间过度思睡及总体睡眠质量下降明显相关。