糖尿病及二甲双胍对肺癌放疗预后的影响

张国林

[摘要] 目前，肺癌已经成为了所有恶性肿瘤中发病率最高、死亡率最高的类型，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的75%～80%。因为肺癌已经对人们产生了不容小觑的危害，所以越来越多的研究者参与到肺癌的研究中，包括外科医师、内科医师、放疗科医师、肿瘤基础研究者等等。而放疗目前已成为了主要的治疗方式，与化疗、手术并驾齐驱，共同成为肺癌治疗的“三驾马车”。近年来，肺癌合并糖尿病的患者发病率亦呈现出递增的趋势，因糖尿病患者的代谢特点导致了肺癌高发病率及死亡率，同时糖尿病也影响着机体对放疗的耐受性，从而导致了多种放疗并发症的出现。所以，良好血糖的控制可改变肺癌患者放疗的预后及生活质量。该文将从糖尿病与肺癌的关系、血糖升高以及降糖药物对放疗的影响进行系统的阐述。

[关键词] 肺癌；糖尿病；二甲双胍；放射治疗

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）04（a）-0194-03

肺癌已经成为了所有恶性肿瘤中发病率最高、死亡率最高的类型，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的75%～80%[1]，其中放疗成为了其主要的治疗方式。近年来，肺癌合并糖尿病的患者发病率亦呈现出递增的趋势，因糖尿病患者的代謝特点导致了肺癌高发病率及死亡率，同时糖尿病也影响着机体对放疗的耐受性，从而导致了多种放疗并发症的出现。二甲双胍作为糖尿病患者常用的口服降糖药，除能够降低机体血糖水平，还可降低2型糖尿病患者肿瘤发病率。该研究将从糖尿病与肺癌的关系、血糖升高以及降糖药物对放疗的影响进行系统的阐述。

1 糖尿病与肺癌的关系

近年来，随着生活水平提高、生活环境的变化及生活方式的改变，恶性肿瘤的发生率逐年增高，而在所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率以及死亡率均居第1位。同时糖尿病的发病率逐步增高，而2型糖尿病约占糖尿病总数的95%[1-2]，与此相伴行的是，糖尿病伴发恶性肿瘤的人数也在不断增加。而糖尿病作为恶性肿瘤发生发展的危险因素已经被英国伦敦帝国学院、世界卫生组织国际癌症研究机构的研究人员得到确认[3]，但是遗憾是，此项研究以消化系统以及妇科肿瘤为主要研究对象，并未对肺癌进行系统阐述，同时国内亦有许多研究者表明：糖尿病患者罹患癌症的比例明显高于血糖正常的人群[4-7]。但是通过国内外多位研究者对于肺癌与糖尿病的关联性及其原因研究，其发病原因尚不明确，主要的研究方向主要如下。

①血糖升高：据张园园、杨雅静等[8-9]研究发现： 糖尿病合并恶性肿瘤的发病率随着年龄增长而增长，主要原因可能是糖尿病与肺癌均与年龄有关，随着年龄的增长其免疫功能低下而导致了恶性肿瘤发病率的增长，而杨雅静等[9]发现：血糖升高可导致肿瘤细胞的快速生长，使之成为肺癌发生、发展的重要原因之一。杨梅等[10]研究发现高血糖状态的长期存在使毛细血管基底膜增厚、血管通透性下降，从而导致细胞有氧代谢酶受损，进而使细胞的无氧酵解能力增强，而肿瘤细胞糖酵解能力比正常细胞强许多，所以，高血糖状态促进了肿瘤细胞的生长。

②胰岛素抵抗：近年来，胰岛素抵抗影响恶性肿瘤的发生发展的原因及机制成为目前医学研究的热点之一[11]。刘爱萍等[12]进行的一项研究表明：恶性肿瘤发生发展过程中存在不同程度的胰岛素抵抗，并且在肿瘤发生前均存在高胰岛素水平，同时也有研究[13]结果表明，胰岛素受体在腺癌微血管内皮细胞中表达强烈。

③胰岛素样生长因子（IGF-1） 的抑制作用：高浓度的胰岛素可以抑制胰岛素样生长因子（IGF-1）的活性 ，而IGF-1主要由肝脏合成和分泌，对组织细胞具有胰岛素样作用[14]，与人体正常生长有关，并且可由肿瘤细胞自分泌和旁分泌，IGF-1活性的增加，这样就可以促进肿瘤细胞快速的增殖、分化及血管形成，从而促使肿瘤发生[15]。

④炎症反应：肺癌的发生发展与炎症反应关系密切，而糖尿病患者因其独特的糖脂代谢特点导致了紊乱的机体内分泌状态，由于糖尿病的存在，使得患者机体免疫力较血糖正常的肺癌患者更为低下，进而导致了炎症状态的长期存在，表现为慢性炎症标志物（IL-6、TNF-α、C反应蛋白、脂肪细胞产物、凝血因子）的升高，肿瘤细胞利用这些炎症物质从而促进了肺癌的发生发展[16]。

⑤其他：吸烟、肥胖、运动不足、神志状态、遗传、微量元素的不平衡等也会增加糖尿病患者肺癌的发病率[17]。

2 糖尿病对肺癌放疗的影响

放疗目前已经成为了肺癌治疗的主要手段之一，尤其针对那些不能耐受手术或化疗的患者，但是在使用放疗得到益处的过程中，也发生了一些与放疗密切相关的不良反应，比如放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心脏损伤等[18]，而放射性肺炎的发病率约为 5%～15%，为放疗常见的的不良反应[19]，而严重的放射性肺炎一旦发生，可危及患者生命安全。

但是，由于糖尿病的代谢特点导致了对于其对于放疗作用的影响引起了越来越多的研究者的注意，许多研究者发现，伴有糖尿病的肺癌患者在接受放疗后，放射性肺炎的发生率较血糖正常的肺癌患者增加，如宋浩等[1]通过对52例伴有糖尿病的非小细胞肺癌患者的研究表明：伴有糖尿病的非小细胞肺癌患者发生放射性肺炎比例是血糖正常者的2.05倍。同时亦有研究[19-20]表明：伴有糖尿病的肺癌患者接受放射治疗后放疗性肺炎的发生率增加。其主要原因如下。

①有研究表明，由于糖尿病的微血管损害情况严重，而视网膜、肾脏、肺脏及神经系统中微血管分布广泛，这也就导致了上述器官成为了糖尿病常侵及的靶器官[21-22]，糖尿病作为肺部感染存在的一种独立发病因素，可引起呼吸道感染，同时长时间存在的高血糖状态可以导致机体免疫功能低下，从而导致了肺部感染的发生[23-24]，进而加重了放射性肺炎等并发症的发生。

②宋浩、聂鑫[1，25]认为，放疗引起的肺损伤是发生放射性肺炎发生的主要原因之一，所以选择合适的放射技术成功的避开功能肺组织，可在某种程度上减少放射性肺炎的发生，有研究[26]表明，选择三维适形放疗的预后及放射性肺炎的发生率明显低于常规放疗。

③在放疗过程中，所有患者均需要使用糖皮质激素来减少放射性肺炎的发生，但是，众所周知，糖皮质激素可增加胰岛素抵抗、高血糖或使糖尿病加重，故对于糖尿病病人在放疗过程中，会尽量减少或避免使用糖皮质激素，这也就无形中增加了放射性肺炎等并发症的的发生率。

3 二甲双胍在伴有糖尿病肺癌患者放疗中的应用

二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线用药，并常联合用其他降糖药物来达到降糖的目的，Evans 等[27]于2005年首次报道了二甲双胍可在一定程度上降低恶性肿瘤的发生率，从而使越来越多的研究者关注二甲双胍的抗肿瘤作用，希望可以找到一种可以提高糖尿病肺癌患者预后并降低并发症的方法。随后，Mazzone、Zhang等[28]亦发现二甲双胍对机体具有一定的保护作用，所以对于糖尿病患者而言，可以降低肺癌的发生风险。

李文海等[29]研究表明：对于模拟糖尿病肺癌的动物模型，放疗过程中联合二甲双胍可在一定程度上增强放疗的作用，同时可以抑制体内外癌细胞的增殖、生长。Storozhuk 等[30]在对A549 、NCI-H1299以及SK-MES 等肺癌细胞进行研究发现，对于糖尿病肺癌患者，在放疗过程中联合二甲双胍可明顯的降低肿瘤细胞的增殖能力和存活系数，而且在A549小鼠移植瘤模型中，与单纯放疗组相比，恶性肿瘤在放疗联合二甲双胍组肿被抑制更为明显，这也就说明了二甲双胍可在一定程度上明显提高恶性肿瘤细胞对放疗的敏感性，从而增强放疗的疗效，提高肺癌患者的治疗疗效。

综上所述，肺癌伴糖尿病已经成为了目前放射治疗过程中面临的一道难题。肺癌合并糖尿病患者放射治疗过程中更容易产生的严重并发症，这也直接影响着患者的预后及生活质量，并在一定程度上制约着治疗效果，所以这就要求我们在放疗过程中，应当选用合适的放射方法、准确的放射剂量、范围及放射频次，从而在最大程度上降低并发风险。令我们欣慰的是，对于二甲双胍在恶性肿瘤治疗中的优势，让我们在未来肺癌合并糖尿病患者的放射治疗过程中降低放疗后不良反应看到了希望。所以，我们有信心，也有理由相信，未来对于伴有糖尿病的肺癌的治疗会更进一步，也使患者得到更好的收益及生活质量。

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（收稿日期：2018-02-05）