一类带有生理时滞与状态反馈脉冲控制的胰岛素治疗模型研究

黄明湛,刘守宗,宋新宇,俞 玲，姚娇艳

(信阳师范学院 数学与统计学院, 河南 信阳 464000)

0 引言

近年来，随着人们生活水平的逐步提高、生活模式的现代化和人均寿命的不断延长，世界各国糖尿病的发病率也随之逐步升高,其慢性并发症给患者生活带来了众多困扰.糖尿病是一种由于体内胰岛素分泌不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的综合征,其特征是血液中葡萄糖含量异常升高及尿中出现葡萄糖.

目前,还没有一种有效的药物或手段能治愈糖尿病，只能控制血糖达到一定的范围，从而降低并延缓并发症的发生，而控制的主要手段就是外源性胰岛素或其类似物的注入.由于无法根治糖尿病，患者一旦确诊，就需要终身接受治疗，作为基本药物，胰岛素给糖尿病患者带来了沉重的经济负担.

糖尿病的治疗，最普遍的治疗方案就是皮下注射胰岛素，这可以通过安置胰岛素泵来实现.此外，还处于研发阶段的人工胰脏，将使病人无须在摄取食物时进行热量转化计算，也能解除胰岛素手动注射的不便和痛苦.因此，人工胰脏也成了当前研究的一大热点.

依据胰岛素注射行为的特征，人体内胰岛素浓度会在短暂时间内快速升高，近几年里越来越多的数学研究者倾向于利用脉冲微分方程来描述血糖和控制激素胰岛素之间的动力学关系，并且得到了一些被广泛接受的结论.此外，当人们认识到血糖-胰岛素调节系统中多个生理性时滞的存在时，认证各个时滞在调节机制中作用吸引了大批的学者，并取得了丰硕的成果[1-5].文献[6]构建并研究了一个时滞脉冲微分方程模型:

(1)

其中:G(t)=G0>0,I(t)=I0>0,t∈[-τ,0],τ=max{τt,τh,τs}.

文献[7]中，针对人工胰脏的工作原理，构建了一个带有状态反馈胰岛素脉冲注射的半连续动力系统:

(2)

其中:M0={(G,I)|G=LG且I>IC},LG为一个预设阈值，IC可通过模型参数计算获得.

纵观之前学者利用脉冲微分方程对糖尿病患者胰岛素治疗的研究，文献[6,7]均考虑了周期脉冲注射的环境，即是针对胰岛素泵的研究，其中文献[6]在文献[7]的基础上还增加考虑了三个生理时滞的作用.而文献[7,8]都考虑了状态反馈脉冲注射的环境，即针对人工胰脏的研究,但是为了应用脉冲微分方程几何理论和后继函数方法，他们在建立模型的时候都没有考虑生理时滞的因素.因此，我们尝试着构建带有生理时滞和状态反馈控制的血糖-胰岛素调节系统，并从理论和数值两方面对其加以研究.

1 建立模型

在文献[6]和[7]的研究基础上，我们进一步建立一个带有三个生理时滞和血糖状态反馈控制的半连续动力系统，去描述配置有人工胰脏的病人体中胰岛素和血糖的相互作用,模型如下:

(3)

其中M={(G,I)|G=LG且G′(t)>0}.模型(3)中各项的含义同文献[6]一致，具体来讲，Gin(t)表示摄取的糖量，f1(G)是人体胰岛素的分泌量，f2(G)和f3(G)f4(I)分别代表不依赖于胰岛素及依赖于胰岛素的糖的消耗量，f5(I)是人体内肝糖原的合成量.τt,τh和τs为内分泌系统的三类生理时滞,di是胰岛素的降解率，σ为胰岛素的注射剂量.

正如文献[6]和[7]所述，上述系统所涉及的功能性反应函数fi,i=1、2、3、4、5在实验室数据拟合中表现出特定的几何属性，因此在相关系统的数值模拟研究中，它们的具体表达式并不统一，大家更关注的在于它们的几何属性是否得了到满足.简单起见,我们将其几何属性转化为函数特征表达如下[5-7]：

Gin(t)∈C([0,),(0,))是一个周期函数，不妨设其周期为ω.令

2 系统的解及血糖的控制

首先对一般的带有时滞的状态脉冲微分方程的解加以定义，然后讨论系统(3)中血糖的控制.关于半连续动力系统的解映射的几何定义已经被学者们广泛接受，它是从几何意义上针对每两个脉冲间隔内系统的初始点及解曲线加以描述而得到的.然而，当我们添加了时滞的要素之后，解的几何定义就失去了成立的基础.相邻两次脉冲间隔内解的定义需要的初始条件不再是脉冲点上解的赋值，而是脉冲时刻及其前一个时滞时长内解的赋值，如何赋值在几何上是没有依据的，因此我们需要放弃几何的方法，另行给出该类方程解的定义，继而讨论该类系统的动力学性质.

2.1 时滞状态脉冲微分方程的解

先给出带有时滞的半连续动力系统的一般形式，然后给出其解的一般定义.为此，

令Ω为Rn上一个区域且Ω≠∅,t0∈R,ψ∈[-τ,0],τ=max{τ1,τ2,…,τs},R+=[0,).

考虑初值问题

t≥t0,x(t)∉M{x};

(4)

x(t+t0)=ψ(t),t∈[-τ,0];

(5)

x(t+0)=x(t)+I(x(t)),x(t)∈M{x},

(6)

其中f:[t0,)×Ω×…×Ω→Rn,M{x}⊂Ω是一个超曲面，ψ(t)∩M{x}=∅,t∈[-τ,0].t0>0,τi>0(i=1,2,…,s)为正常数,且I:Ω→Rn.

记初值问题(4)-(6)的解为x(t;t0,ψ).下面给出初值问题(4)-(6)的解为x(t;t0,ψ)的表述.

1.对于t∈[t0-τ,t0],解x(t;t0,ψ)与函数ψ(t-t0)相一致.

2.设初值问题(4)-(6)的积分曲线(t,x(t))与超曲面M{x}相遇的时间点为t1,t2,…(t0

(b)w0=t0;

注意到，一般地，可能会出现下述情况:

2.1. 当w0

2.2. 当wi

(2.2.1) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(7)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(8)

(2.2.2) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(9)

y(wi)=x(wi).

(10)

(2.2.3) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(11)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(12)

3.如果点x(tk)+I(x(tk))∉Ω,那么解x(t)在t>tk上没有定义.

4.方程x(t)在[t0,)上是分段连续的,在点t1,t2,…∈[t0,)是左连续的且有

x(tk+0)=x(tk)+I(x(tk)),k=1,2,….

2.2 血糖的控制

考虑系统(3),假定从初始位置(G0,I0)出发的轨线遇到脉冲作用的时间点为tk,k=1,2,…,其中0≤t1

那么系统(3)可以改写成下述形式

(13)

其中00,t∈[-τ,0].

首先给出系统(13)解的正性.证明方法同文献[6],这里略去证明过程.

命题1 假设(G(t),I(t))是系统(13)的一个解,且满足G(t)=G0>0,I(t)=I0>0在t∈[-τ,0]上成立,其中τ=max{τt,τh,τs},那么G(t)>0,I(t)>0在t>0恒成立.

定理1 系统(13)中血糖水平G(t)是持久的.

证明根据功能性反应函数f1、f2、f3、f4、f5的性质可知，

(14)

针对血糖水平G,考虑如下两个比较系统：

(15)

及

(16)

显然,

(17)

(18)

根据比较定理知G1(t)≤G(t)≤G2(t),于是有

证毕.

3 数值模拟

本节通过数值模拟来探讨在状态反馈控制作用下影响血糖水平的要素.简单起见，选用文献[7]中的功能性反应函数fi,i=1、2、3、4.文献[7]中的反应函数f5是一个常数，为了研究肝糖原生成时滞的作用，选用文献[3,5]中的反应函数f5.参数的取法与文献[7]相同.

由于生理时滞的作用，注射胰岛素后要经过一定的时间才能使抑制血糖升高的作用发挥出来，因此若人体能够承受的血糖水平上限是1.9 g/L，那么设置控制阈值LG，需要使之低于1.9 g/L且达到一定程度，以达到预期的控制效果.

下面观察3类生理时滞的大小对体内血浆中血糖浓度的影响.首先，考察胰岛素输送时滞τt.为此，选取τt=6、12、18 min，而其他的参数被固定为:注射剂量σ=50 mU，胰岛素分泌时滞τs=10 min，肝糖原的合成时滞τh=40 min.图1表明大的输送时滞τt=18 min能更好地抑制血糖水平，但是小的输送时滞τt=6 min带来较小的震荡.

图1 胰岛素输送时滞τt对血糖水平变化的影响Fig. 1 The effect of transport delay of insulin τt on glucose level

对于肝糖原的合成时滞τh，选取τh=36、40、45 min，并固定τt=9 min.观察对应的3条解曲线，从图2可以清楚地看到，较小的肝糖原生成时滞能带来更好的控制效果.在3个取值中,τh=36 min使得血糖浓度处于最低位，这也与文献[6]中结论一致.

固定胰岛素输送时滞τt=10 min，肝糖原的合成时滞τh=40 min，选取胰岛素的分泌时滞τs=5、9、15 min，分别画出血糖浓度的解曲线.图3显示，三条解曲线几乎完全重合，这表明胰岛素输送时滞对血糖水平影响不大.这提示我们不必过于追求胰岛素在体内输送的时效性.

图2 肝糖原的合成时滞τh对血糖水平变化的影响Fig. 2 The effect of production delay of hepatic glucose τh on glucose level

除了3个生理时滞，我们也考虑了胰岛素的注射剂量对血糖控制效果的影响.分别取定σ=20、50、80 mU，比较血糖浓度的3条解曲线.由图4可以看到，当脉冲注射剂量足够大时，在预设的控制阈值约束下，系统存在周期解，而且胰岛素的注射剂量越大，血糖控制的效果越好，即两次注射的间隔越长且血糖的水平越低.

图3 胰岛素的分泌时滞τs对血糖水平变化的影响Fig. 3 The effect of secretion delay of insulin τs on glucose level

图4 胰岛素注射剂量σ 对血糖水平变化的影响Fig. 4 The effect of insulin injection dose σ on glucose level

4 讨论

针对利用人工胰脏对糖尿病患者的治疗,本文既考虑了胰岛素的脉冲注射,又兼顾了胰岛素与血糖相互协制的生理机制中三个重要的生理时滞的作用,进而建立起了一个新颖的带有时滞效应的状态脉冲微分方程去模拟胰岛素脉冲注射下血糖和胰岛素相互作用的动力系统.由于该类动力系统在之前的研究中很少涉及，因此理论研究的手段几乎没有.为此，本文尝试着对一般的时滞半连续动力系统的解给出规范化的数学定义，并借助于时滞定时脉冲微分方程的方法讨论了状态反馈脉冲注射胰岛素情形里血糖浓度的持久性.结果表明,通过调整胰岛素的注射剂量可将血糖水平控制在理想范围内.文中的数值模拟结果揭示:适中的胰岛素输送时滞及肝糖原合成时滞可以帮助降低血糖水平，而胰岛素分泌时滞的大小几乎不影响血糖水平.这表明，针对不同的病人个体，控制血糖的效率会有所不同.另外,数值模拟还显示:在人工胰脏的应用中，当脉冲注射剂量足够大时，在预设的控制阈值约束下，系统存在周期解，而且胰岛素的注射剂量越大，血糖控制的效果越好，即两次注射的间隔越长且血糖的水平越低.