系统性红斑狼疮合并肺部感染猝死一例并文献复习

曹 杰 李鋆璐 邢丽华

(郑州大学第一附属医院,郑州450000)

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多因素参与，以自身抗体的形成、免疫复合物的沉积为特点的系统性自身免疫性疾病，常累及多个系统。心血管病变是SLE 患者最重要的临床表现之一，具有较高的发病率和死亡率。心脏损伤目前被公认为是SLE患者仅次于感染和肾功能衰竭之后的第三大死亡原因,有报道心血管疾病占SLE患者死亡原因的20%～30%[1]。心血管病变的发生除了与SLE本身对血管损害外，还与长期使用皮质激素治疗有关。SLE的临床过程可以持续很多年，在整个过程仍可能导致突然和意外死亡。本文报道了1例确诊SLE合并肺部感染猝死的病例，并结合文献进行复习。

1 临床资料

患者，女，26岁，以“间断发热并尿检异常6年，再发加重1月”于2016年12月24日收入我院。患者6年前受凉后出现发热，伴面部蝶形红斑，无尿频、尿急、尿痛，肉眼血尿，无口腔溃疡、光过敏，无骨痛、关节痛，至当地医院查尿蛋白阳性，诊断为“①系统性红斑狼疮；②狼疮性肾炎”，给予“强的松(5 mg/片)”10片/d及其他相关药物口服，并根据病情调整剂量，并予以“环磷酰胺”冲击5次。5年前减至2片时自行停药，期间间断复查尿蛋白阳性，肝肾功能正常，未治疗。4年前无明显诱因出现右髋关节疼痛，至禹州中医院查MRI示：双侧股骨头坏死，右侧为重。治疗过程中出现发热，体温最高达39.5℃，伴全身皮肤散在红斑，绿豆大小，压之不褪色，至我院查尿蛋白阴性;炎症指标：C反应蛋白1.06 mg/L,血沉29 mm/h;补体C3 0.88 g/L;补体C4 0.15 g/L;(IF)抗核抗体1∶320(+);(ELISA)抗双链DNA 230.6 U/ml，予以甲强龙80 mg/d(2012年11月24日～2012年11月28日)静滴，好转后出院，院外继续规律服用强的松(5 mg/片)10片/d自行减至5片/d后停用。2年前至郑州市第二人民医院服用中药半年，期间间断发热，自行口服退热药物治疗。近几月偶尔会出现突然意识模糊，几分钟后意识恢复，未在意。1月前受凉后出现发热，最高温度达38.5℃，伴寒战，无咳嗽、咳痰，无骨痛、关节痛，自行服用退热药物后温度在波动在37～38℃。7 d前再次受凉后出现高热，最高温度达41℃，伴咳黏痰、流涕，无咳嗽，无口腔溃疡，光过敏、骨痛、关节痛等不适，服用药物效果欠佳，后至我院以“①SLE-LN；②上呼吸道感染；③股骨头坏死”为诊断入院。入院后查体：体温39.5℃，血压103/72 mmHg，脉搏122次/min，呼吸20次/min。面部蝶形红斑，睑结膜稍苍白，咽部稍充血，无光过敏、骨痛、关节痛等。心肺听诊未闻及明显异常，双下肢无水肿。辅助检查：(1)血常规:白细胞 4.3×109g/L,红细胞3.12×1012g/L，血红蛋白90 g/L，血小板38×109L-1，中性粒细胞44.8%，淋巴细胞44.8%，单核细胞10.1%，嗜酸性粒细胞0.3%，嗜碱性粒细胞0.0%。(2)尿常规:尿蛋白3+，红细胞34 μl-1,白细胞9 μl-1。(3)炎症指标:C反应蛋白72.97 mg/L,血沉121 mm/h,降钙素原0.897 ng/ml;补体C3 0.420 g/L,补体C4 0.053 g/L;真菌葡聚糖(G实验)41.34 pg/ml;人半乳甘露聚糖(GM实验)0.786 μg/L。(4)抗核抗体:阴性,抗ds-DNA、抗ss-DNA均阴性；EB病毒IgG阳性(+);巨细胞病毒IgG阳性(+);(5)免疫四项：CD4细胞绝对计数240.00个/μl,正常值414～1 440，CD4/CD8 0.3,正常值0.7～2.87,CD8,CD3正常范围;T-SPOT结果阴性。(6)血培养：培养5 d无细菌生长。(7)粪常规，肝肾功，电解质，血脂等未见异常。(8)心电图：阵发性室上性心动过速；(9)头颅MRI：未见明显异常；胸部CT(2016年12月24日)图1A～C：右肺中叶，左肺上叶舌段，双肺下叶胸膜下见条索状高密度影，纵膈内及腋窝下见多发明显肿大淋巴结。(10)心脏彩超：左室舒张功能下降，EF 65%，各房室大小正常，肺动脉压21 mmHg，少量心包积液； 腹部彩超：左肾107 mm×52 mm×51 mm，实质厚16 mm，右肾103 mm×50 mm×46 mm，实质厚16 mm。肝胆胰脾未见明显异常。诊断为“①系统性红斑狼疮；②肺部感染”，给予“甲强龙”40 mg，1次/12 h静滴控制狼疮活动，比阿培南、更昔洛韦抗感染，同时给予白介素及升血小板胶囊及输注血小板对症治疗。于2017年1月6日行CT引导下肾穿刺活检术。肾穿刺病理结果提示：局灶增生性狼疮性肾炎伴基底膜增厚如图2。患者咳嗽、咳痰较前减轻，间断有心慌，未再诉发热，改用“甲强龙”40 mg，1次/d静滴，抗生素改用头孢哌酮舒巴坦、复方新诺明。后患者出现口腔黏膜散在白斑，考虑合并真菌感染，加用伏立康唑。患者于2017年1月15日出现胸闷，呼吸困难，不能平卧。急查心肌酶：肌酸激酶26.00 U/L;肌酸酶同功酶14.00 U/L;乳酸脱氢酶521 U/L；肌钙蛋白Ⅰ0.09 μg/L;B型尿钠肽：18 488.00 pg/ml;凝血功能：D-二聚体8.55 mg/L;纤维蛋白(原)降解产物64.27 mg/L;心电图示：①窦性心动过速；②电轴右偏；③T波改变。肺动脉CTA：肺动脉主干稍增宽，未见明显栓塞征象。给予“西地兰 、呋塞米、硝酸甘油，琥珀酸美托洛尔缓释片”等药物应用，患者胸闷较前好转。复查炎症指标：C反应蛋白66.180 mg/L;降钙素原0.238 ng/ml;血沉87.00 mm/h；胸部CT(2017年1月16日)图1D～I：双肺多发絮样及条索样高密度影，双下肺为著，较2016年12月24日加重,双侧胸腔积液。于2017年1月19日转入呼吸ICU治疗，查血气分析：pH:7.464,PaCO231.4 mmHg，PaO2114.0 mmHg，SpO298.7%，乳酸1.8 mmol/L。心肌酶：肌酸激酶26.00 U/L;肌酸酶同功酶13.40 U/L;乳酸脱氢酶618 U/L；肌钙蛋白I<0.01 μg/L；B型尿钠肽 >35 000.00 ng/L;电解质等未见异常。心电图示：①窦性心动过速；②电轴右偏 ST-T改变。给予鼻导管吸氧5 L/min,心电监护示：心率 97次/min，血压125/83 mmHg，血氧饱和度97%，同时继续给予抗感染等对症治疗。患者于2017年1月22日19:10诉有胸闷，氧流量调节至8 L/min后诉胸闷较前减轻，于19:15突然出现意识丧失，心电监护示室颤，立即胸外心脏按压、肾上腺素静推，电除颤，并经口气管插管，呼吸机辅助通气，抢救无效死亡。

图2 住院期间肾穿刺病理结果Fig.2 Pathological report of renal puncture during hospitalization

2 文献复习

在万方、中国知网等数据库以“系统性红斑狼疮猝死”为检索词对1984年1月至2017年2月的文献进行检索，有关系统性红斑狼疮猝死的文献2篇。以“Sudden death of systemic lupus erythema-tosus”为检索词在PubMed数据库进行文献检索，检索到7篇相关文献。其中8篇个案报道，1篇论著，共11例系统性红斑狼疮猝死患者，其中5例女性，3例男性，3例性别不详，年龄22～64岁，其中4例资料不全。对文献报道的11例患者的临床表现、治疗药物和预后进行归纳和总结(表1)。

在这国内外报道的11例中，除了3例具体临床资料不详外，其他8例主要临床主要表现为发热、呼吸困难、胸痛等，其中2例只有胸痛，2例胸痛并呼吸困难，但胸痛、呼吸困难的原因可能来自肺部或者心脏无法确定，而在临床上常因合并肺部感染忽视心脏问题。11例患者中心脏均受累，其中4例不详，剩下7例累及心脏不同部分损伤，其中3例心包炎，在这3例中1例合并心肌炎、心内膜炎，1例合并心肌缺血。其余4例中，1例心肌炎，1例心肌梗死，2例心内膜炎。在治疗上，除4例治疗不详外，其余7例均应用糖皮质激素治疗，而所有患者结局都归于猝死。仅有3例进行了尸检，1例心包炎，2例心内膜受累，其中1例并腱索断裂，冠状动脉左主干完全闭塞。

3 讨论

心血管疾病在SLE 患者中具有较高的发病率及死亡率[11]，是导致患者死亡的一个重要原因。SLE 心脏受累的发生率国外报道为52%～98%[12]，中国的SLE 患者合并心血管损伤的几率也很高：52%～89%[13]。可累及心脏各部分，包括心包、心肌、瓣膜、传导系统，冠状动脉等。在文献复习的11例猝死患者中，10例合并心血管系统疾病,1例不详。

国外研究显示在SLE患者的心肌组织中，可见到淋巴细胞、浆细胞、单核细胞在心肌间质的浸润，胶原纤维的变性，间质纤维水肿，免疫复合物和补体在心肌血管壁和周围组织的沉积[14,15]。当SLE心肌炎有广泛损害并侵犯到传导系统时，可发生阵发性室性心动过速、心室颤动、Ⅲ°房室传导阻滞及持久的窦性心动过缓等严重心律失常引起猝死。然而，狼疮性心肌炎常无症状，或仅表现为发热、呼吸困难、心悸和非劳力性胸痛，但由于多伴有其他重要脏器受累而容易被忽视。虽然心内膜下心肌活检是诊断心肌炎的金标准，但作为一项有创检查，而且其敏感性较低，在一般患者中很难实施。因此，狼疮性心肌炎的诊断主要依赖于临床怀疑而不是明确的诊断测试。但一些患者的心脏超声和心电图未见明显异常，尸检却发现心肌炎。这表明狼疮患者即使未有异常心电图、超声心动图，也不应分为低危心源性猝死组。

表1文献报道的11例系统性红斑狼疮猝死病例的临床资料

Tab.1Clinicaldataof11casesofsuddendeathinsystemiclupuserythematosisinreportedliterature

文献年龄(岁)性别主要临床症状合并脏器受累治疗结局(尸检)Castelli等[2]22女发热、肌肉疼痛肺水肿、心内膜炎、二尖瓣反流糖皮质激素及抗感染治疗入院47 d猝死,尸检:二尖瓣前连合,和部分腱索断裂,冠状动脉左主干完全闭塞,感染性心内膜炎Kenneth 等[3]22女胸痛,关节痛,肌痛胸膜心包炎、膜肾小球肾炎、心包积液强的松等药物治疗猝死家中Kim等[4]55女胸痛,呼吸困难,咳嗽心包、浆膜炎、胸膜炎、肺部感染,心肌缺血强的松,抗感染,抗凝等入院4天猝死Duan等[5]24女胸痛、呼吸困难、头痛发热肺部感染,心包炎,心肌炎,心内膜炎不详入院13天猝死,尸检:死亡原因是狼疮性心包炎Elfawal等[6]22女胸痛心肌梗死、高血压,十二指肠溃疡糖皮质激素治疗院外猝死Iijima等[7]64男发热、寒战、咳嗽、咳痰,皮疹不详泼尼松16个月后猝死家中Pomara等[8]28男发热、关节痛、急性心肌炎、胸腔积液、肺部感染、脑水肿、心力衰竭羟氯喹、糖皮质激素治疗入院16 d猝死邱德和[9]31男发热、头疼非细菌性疣状心内膜炎、弥漫增生性肾小球肾球、非细菌性脑膜炎抗感染及糖皮质激素、免疫抑制剂入院6 d猝死,尸检:心、肺、肾、脑的损伤心瓣膜有纤维结缔组织增生并可见已机化的赘生物和血栓极易脱落成栓子黄锦雄等[10]3例不详不详心脏受累(具体不详)不详不详

糖皮质激素是治疗SLE的主要药物，但激素的大量应用会导致冠状动脉病变的发生率明显增多。1976 年，Urowize等[16]曾经描述了SLE 患者一个双峰死亡模式，在疾病早期(发病时间不超过两年)，死亡通常与狼疮活动有关，而在疾病晚期(疾病持续时间超过五年)，心肌梗死率大大增加。在SLE合并冠心病患者的研究报告[17]中指出，SLE患者冠状动脉内斑块多为不稳定、弥漫性粥样硬化斑块，致命性的心肌梗死的发生率约为1%～5%，非致命性心肌梗死和心绞痛的发生率不易确定，但较前者高得多。并对SLE冠心病患者尸检报告[18]指出，85.7%以上的患者冠状动脉粥样硬化病变严重程度显著高于单纯冠心病患者。目前糖皮质激素治疗被大多数学者认为可能是促进动脉粥样硬化的主要元凶，糖皮质激素一方面可以通过作用于血浆脂蛋白直接引起动脉粥样硬化。另一方面，激素长期应用的副反应如高血压、高脂血症和糖尿病可以加强传统危险因素，而小剂量激素则可能可以通过抑制炎症反应对血管壁起一定有益作用，即激素可能扮演着双重角色[19]。因此，激素合理的、个体化的治疗十分重要。

本例患者从病情变化到死亡只有几分钟，符合世界卫生组织关于猝死的定义，猝死的原因主要考虑急性心肌炎引起的急性冠脉综合征、恶性心律失常所致。本例患者病史长达6年，未正规治疗，SLE本身已经对血管损伤，此次主要以发热入院，胸部CT示：双肺轻微炎症，易掩盖心血管症状，而心脏超声，心电图未见明显异常，因此心脏问题容易被忽视。且长期服用激素治疗，用药不规律，也大大增加了急性心肌梗死的几率导致猝死。由于SLE常合并多系统损伤，当出现心血管症状时，应及时进行心电图、心脏超声、心肌酶、肌钙蛋白等检查，并加强对患者的监护，必要时行冠状动脉、肺动脉造影、有条件下可行心内膜下心肌活检明确诊断。做到早期诊断，及时治疗，减轻对心血管系统损害，以降低SLE的死亡率。同时应根据患者病情个体化治疗，以减少激素使用剂量和时间。