辛伐他汀的药代动力学特征及不良反应分析

周毅新

（河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000）

研究发现，人体若长期处于高血脂状态，容易发生血管粥样硬化、脑梗死等症，严重危害人们的生理健康及日常生活[1]。辛伐他汀可有效降低血脂水平，预防血管粥样硬化，故临床常用于治疗高脂血症、冠心病等[2]。为了解辛伐他汀的药代动力学特征及用药安全性，给临床合理用药提供有效的参考依据，本文采用液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）开展研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取24名健康志愿者作为研究对象，经实验室检查、体格检查正常，无心、肺、肝、肾等脏器功能异常，健康状况良好；近2周及试验过程中不得摄入其他药物、烟、酒及任何含有咖啡因的食品。按随机数字表法分为A、B两组，各12例。A组男6例，女6例，年龄18～30岁，平均年龄（26.87±10.46）岁，平均体质量（71.65±3.65）kg；B组男6例，女6例，年龄18～29岁，平均年龄（25.09±9.57）岁，平均体质量（70.92±4.08）。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准，受试者对本研究内容知情并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 给药方法A组口服辛伐他汀受试制剂，剂量40 mg。B组口服辛伐他汀参比制剂，剂量40 mg。两组在服药前禁食10 h，均于受试当日早晨，以温水送服药物，用药后4 h、10 h进食标准餐。用药前及用药后 0.5 h、1 h、2 h、3 h、5 h、7 h、9 h、14 h，分别采集静脉血，以抗凝试管保存，离心后分离下层血浆，置于零下70℃冰箱中保存，待检。

1.2.2 检测方法选用仪器：1100型高效液相色谱仪（Agilent公司）、API4000型质谱仪、16 G高速离心机（TCL）、分析天平、药代动力学程序等。

药品：辛伐他汀受试制剂为辛伐他汀片（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字：H19980055，规格：20 mg/片）；参比制剂为辛伐他汀片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H19990366，规格：20 mg/片）。内标物洛伐他汀、辛伐他汀对照品均由中国药品生物制品检定所提供。实验用水为纯净水，乙腈、甲酸为色谱纯。

血药浓度检测：①色谱条件。50 mm×21 mm色谱分析柱（3.5 μm），流动相为0.5%的甲酸水溶液：乙腈=30∶70。进样量10 μL，流速0.2 mL/min，等度洗脱，温度20℃。②质谱条件。离子源为ESI源，正离子电离模式，检测方式为多反应监测（MRM），监测离子对为辛伐他汀m/z 419.3/199.2，内标洛伐他汀离子对为m/z 405.3/285.2。③样品处理。在100 μL血浆中加入乙腈（100 μL）、内标溶液（200 μL），混合 20 s 后离心 10 min，取 10 μL上清液滴入进样器，做HPLC-MS/MS分析，记录并观察色谱图。

1.2.3 药代动力学模型以辛伐他汀血药浓度数据为基础，运用非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立药代动力学模型。考察具有一级消除特征的单室及双室模型，观察二者拟合情况及目标函数（OFV），择优选取。运用Bayesian分析法计算出每名受试者的药代动力学参数，包括药峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）、末端消除半衰期（t1/2）、药-时曲线下面积（AUC0-14h）、AUC0-∞。

1.3 观察指标

比较两组主要药代动力学参数、生物利用度及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

运用SPSS 20.0软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组药代动力学参数比较

两组各项药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组药代动力学参数比较

2.2 两组生物利用度比较

根据生物利用度计算公式，计算出A组的生物利用度为（98.80±1.54）%，B组为（97.91±2.31）%，组间比较差异无统计学意义（t=0.084，P＞0.05）。

2.3 两组药物不良反应情况比较

A组发生呕吐1例，不良反应发生率为8.33%；B组发生呕吐、关节痛各1例，不良反应发生率为16.67%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.180，P＞0.05）。症状均较轻微，且为一过性反应，未作特殊处理。

3 讨论

3.1 药理作用

HMG-COA还原酶即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，是肝细胞合成胆固醇所不可或缺的限速酶。辛伐他汀是由土曲霉素酵解产物合成的衍生物，能抑制HMG-COA还原酶，减少胆固醇的合成[3]。辛伐他汀能够有效调低血液中的三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，调高高密度脂蛋白胆固醇水平。有动物实验发现，辛伐他汀可有效降低高脂血症家兔血清及肝脏中的胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度[4]。说明辛伐他汀的调脂效果确切，临床常用于治疗冠心病、高胆固醇血症等与脂质代谢异常相关疾病。

3.2 药代动力学特征

辛伐他汀经口服给药吸收良好，并且对肝脏具有高度的选择性，给药后在肝脏中的浓度要明显高于其他器官组织。辛伐他汀口服给药后主要作用于肝脏组织，然后经胆汁排泄[5]。研究显示[6]，95%以上经口服的辛伐他汀都会与血浆蛋白结合。在本次研究中，对两个制药公司生产的辛伐他汀片进行了药代动力学分析，结果显示两组的主要药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与国内多篇文献报道结论基本相符[7-8]。说明这两种制剂的辛伐他汀在健康人群中的药代动力学情况接近，二者具有生物等效性。两组的生物利用度分别为（98.80±25.54）%和（97.91±26.31）%，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见辛伐他汀经口服给药吸收良好，生物利用度较高。

3.3 不良反应

由于辛伐他汀主要作用于肝脏细胞，所以其药物不良反应主要表现为肝脏毒性，尤其是需要长期用药的患者，临床更要做好肝功能监测。除肝脏毒性以外，辛伐他汀的不良反应还见于泌尿系统、神经肌肉系统、皮肤、消化系统、呼吸系统等，如恶心呕吐、过敏、腹痛、便秘、血小板减少、关节痛、发烧等[9-10]。本研究结果显示，两组在用药期间有患者出现恶心、关节痛，但症状均较轻微，且为一过性反应，未见明显的肝脏不良反应，说明辛伐他汀具有较好的安全性。本研究选取的样本量较小，需加大样本量进一步研究。

综上所述，辛伐他汀经口服给药吸收良好，生物利用度较高，安全性好。