氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗进展性脑梗死伴颈动脉粥样斑块疗效及对IMT及NIHSS、Barthel指数的影响

魏雨雨 尹 剑 庞晓俊 陈 怀 吕庆平 金许洪

作者单位：杭州市红十字会医院神经外科（杭州 310030）

进展性脑梗死（stroke progression，SIP）多发生于老年人群，占所有脑梗死15%～20%，患者神经缺损症状呈进展性或渐进性加重[1-2]，治疗困难，预后较差。研究[3]表明，颈动脉粥样斑块是进展性脑梗死发生的独立危险因素，不稳定斑块的脱落、斑块厚度增加导致严重的脑缺血，可加速疾病进展。氯吡格雷是目前临床常用的强效抗血小板凝聚药物[2，4]。但对于伴颈动脉粥样斑块者，单一抗血小板凝聚药物对稳定斑块作用微乎甚微，疗效差。本研究旨在观察氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗SIP伴颈动脉粥样斑块患者临床疗效及对颈动脉内膜中层厚度（intima-media thicknes，IMT）、神经功能缺损评分（national institute of health strokescale，NIHSS）、日常生活活动能力量表（Barthel indexscore，BI）评分的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月—2016年12月本院脑病中心收治的进展性脑梗死（SIP）伴颈动脉粥样斑块患者138例，采用计算机生成的随机数字表随机分为对照组和观察组，各69例。对照组中男36例，女 33例，年龄 38～77岁，平均（58.21±4.16）岁；病程10～36h，平均（31.65±4.17）h；梗死部位：颞叶梗死 10

例，顶叶梗死13例，腔隙性梗死12例，基底节区梗死22例，多发性梗死12例。观察组中男34例，女35例，年龄 40～75 岁，平均（58.33±6.39）岁；病程 11～44h，平均（33.43±4.32）h；梗死部位：颞叶梗死 12 例，顶叶梗死15例，腔隙性梗死13例，基底节区梗死19例，多发性梗死10例。两组患者性别、年龄、病程以及梗死部位等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核，患者及家属签署知情同意书。

1.2 进展性脑梗死（SIP）诊断标准 参照《中国脑血管病诊疗指南》[5]的相关标准。

1.3 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合SIP诊断标准，并经头颅CT或MRI检查确诊；（2）彩色多普勒超声诊断出伴有不同程度颈动脉粥样斑块；（3）血小板计数、凝血功能正常；排除标准：（1）1个月内曾接受抗凝治疗或外科手术者；（2）既往因严重的脑血管疾病或脑器质性病变导致神经功能缺陷者；（3）重症感染、免疫缺陷、恶病质患者或合并肝肾肺等重要脏器功能障碍；（4）脑出血、严重高血压（收缩压≥180mmHg 和/或舒张压≥110mmHg）患者；（5）对氯吡格雷、阿托伐他汀成分过敏或吸收障碍患者。

1.4 治疗方法 两组患者入院后均依据《中国脑血管病诊疗指南》给予降颅内压、抗生素、脑神经细胞保护、调血糖和血脂等常规治疗，对照组患者同时口服硫酸氢氯吡格雷片[商品名：波立维，规格：75mg/片，批号4A589，赛诺菲（杭州）制药有限公司]治疗，首次给予负荷剂量300mg，后续给予75mg，1天1次。观察组患者给予量氯吡格雷片（剂量、用法同对照组），同时加用阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，规格：20mg/片，批号J01560，辉瑞制药有限公司）40mg，1天1次，睡前顿服。两组均连续治疗4周。

1.5 观察指标 （1）观察两组患者临床疗效；（2）治疗前后应用彩色多普勒超声（美国GE公司生产的LOGIQ9型彩超仪，探头频率7MHz）依次对患者颈总动脉主干、颈内动脉和颈外动脉的横断面及纵断面进行检查，检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块厚度、斑块面积、斑块（稳定/不稳定）数量，颈动脉按超声下斑块形态及内部回声差异分为七型，其中Ⅱ型（斑块内极低回声）、Ⅶ型（斑块呈溃疡型）及Ⅲ型（斑块伴有薄纤维帽，一半以上显示透声型）为不稳定性斑块，其他类型为稳定性斑块；（3）观察治疗前后NIHSS评分、Barthel指数；（4）治疗前后抽取晨间空腹外周静脉血检测血脂水平；（5）观察上消化道出血、黑便、肉眼血尿等不良反应发生率。

1.6 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内均数比较采用配对t检验，组间均数比较采用成组t检验。计数资料采用率、百分比（%）表示，疗采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效标准 参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》[6]临床疗效评定标准。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无效：NIHSS评分减少＜18%。

2.2 两组临床疗效比较 观察组69例中基本痊愈21例，显著进步19例，进步24例，无效5例，治愈率30.43%，总有效率92.76%；观察组69例中基本痊愈11例，显著进步21例，进步21例，无效16例，治愈率15.94%，总有效率76.81%；观察组治愈率和总有效率均明显高于对照组（χ2=4.068，P＜0.05；χ2=6.796，P＜0.01）。

2.3 两组治疗前后NIHSS评分和Barthel指数比较

两组治疗前NIHSS评分、Barthel指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后NIHSS评分均显著减少，Barthel指数增加，与治疗前比较差异有统计学意义（P均＜0.05）；观察组治疗后NIHSS评分低于对照组（P＜0.05），Barthel指数高于对照组（P＜0.05），见表 1。

表1 两组进展性脑梗死患者治疗前后NIHSS评分Barthel指数比较（分，±s）

表1 两组进展性脑梗死患者治疗前后NIHSS评分Barthel指数比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别对照组例数69观察组69治疗前治疗后治疗前治疗后NIHSS评分14.79±3.65 10.32±2.18*15.13±2.29 8.47±1.97*△Barthel指数56.38±6.58 69.25±7.41*58.19±6.49 80.21±5.86*△

2.4 两组治疗前后血脂水平比较 两组治疗前血脂水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血TG、LDL-C、TC水平显著降低，HDL-C明显增高，与本组治疗前和对照组比较，差异有统计学意义（P 均＜0.05），见表 2。

2.5 两组治疗前后颈动脉IMT及斑块比较 治疗前两组颈动脉IMT、斑块最大厚度、斑块面积及数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组颈动脉IMT、斑块最大厚度、斑块面积均显著低于治疗前（P均＜0.05）；观察组颈动脉IMT、斑块最大厚度、斑块面积及不稳定斑块数均显著低于对照组（P均＜0.05），见表 3。

表2 两组进展性脑梗死患者治疗前后血脂水平比较（mmol/L，±s）

表2 两组进展性脑梗死患者治疗前后血脂水平比较（mmol/L，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别对照组例数69观察组69治疗前治疗后治疗前治疗后TG 3.22±1.92 2.87±1.22 3.34±1.87 2.13±1.42*△LDL-C 3.59±0.78 2.98±1.21 3.67±0.92 2.39±1.25*△TC 6.78±2.11 4.61±1.71 6.65±2.08 3.79±1.82*△HDL-C 0.98±0.37 1.46±0.63 1.03±0.51 1.97±0.55*△

2.6 不良反应发生率 两组患者治疗期间均未出现严重肝肾功能异常、血液化验指标异常。对照组出现黑便2例，上消化道出血2例，肉眼血尿1例，不良反应发生率7.26%；观察组出现黑便1例，上消化道出血2例，肉眼血尿3例，不良反应发生率8.69%。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

SIP是急性脑梗死中较为严重的临床亚型，SIP具有致残率高、并发症多、死亡率高等特点[2，4]。研究[7]指出，SIP主要发病机制在于局部脑供血不足，与血栓栓塞、侧支循环障碍、缺血再灌注损伤和脑水肿等密切相关。颅内大动脉狭窄、颈动脉粥样斑块是SIP发生的独立危险因素[2，4]。其主要机制为：（1）斑块的进展，动脉狭窄致远端区域供血不足；（2）斑块破裂栓塞致脑血管缺血；（3）暴露于斑块表面的胶原纤维和脂质可通过凝血路径诱导激活血小板形成微血栓。颈动脉粥样斑块表面覆盖致密纤维组织，纤维帽下方含有大量脂质及坏死血管内皮，斑块的不稳定因素如炎症及细胞黏附分子的异常能够诱发斑块脱落，产生血栓导致疾病进展加速。研究还发现血小板-白细胞聚合体水平增高可加重SIP病情，而抑制该聚合体形成能够改善SIP病情[8-9]。

研究[10]证实，抗血小板凝聚治疗SIP有效，但对伴颈动脉粥样斑块的SIP患者，单一的抗血小板治疗往往疗效欠佳[11]。研究还发现，血脂代谢异常与动脉粥样斑块的发生密切相关，颈动脉粥样斑块患者多有不同程度的血脂升高，降血脂药物可明显改善患者的疾病转归[12]。氯吡格雷可通过抑制二磷酸腺苷（ADP）具有的激动剂作用，阻断其表面受体与血小板结合，从而实现抑制血小板聚集[4]。阿托伐他汀能抑制HMG-CoA还原酶诱导的内源性胆固醇合成途径，降低细胞内胆固醇含量，使细胞表面LDL受体增加，进一步加快血清LDL颗粒的摄取代谢，使血清TG、TC及LDL-C水平下降并升高血清HDL水平，能有效改善斑块的转归，稳定斑块[13]。本研究结果显示，氯吡格雷与阿托伐他汀联合治疗进展性脑梗死伴颈动脉粥样斑块患者能显著提高临床疗效，改善血脂代谢水平，降低IMT、改善斑块厚度及斑块面积，稳定斑块，同时显著改善患者神经功能缺损症状，提高患者生活质量，患者依存性较好，不良反应发生率低，具有较高的临床应用价值。

表3 两组进展性脑梗死患者治疗前后颈动脉IMT及斑块比较（±s）

表3 两组进展性脑梗死患者治疗前后颈动脉IMT及斑块比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别对照组观察组例数69 69治疗前治疗后治疗前治疗后颈动脉 IMT（mm）1.39±0.08 1.24±0.12*1.40±0.12 1.09±0.11*△斑块最大厚度（mm）2.04±0.43 1.87±0.24*2.14±0.33 1.55±0.19*△斑块面积（cm2）0.42±0.24 0.40±0.17 0.44±0.21 0.18±0.12*△不稳定斑块0.73±0.11 0.70±0.12 0.75±0.15 0.48±0.11*△稳定斑块0.69±0.14 0.66±0.13 0.71±0.15 0.96±0.13*