恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的疗效及对MMP—9水平的影响

张文汉　左军　何祖顺　张凯

【摘要】 目的：探討恩替卡韦对慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化患者的疗效及对基质金属蛋白酶（MMP-9）水平的影响。方法：选取2014年10月-2016年10月期间于本院就诊的慢性乙型肝炎肝纤维化患者74例为研究对象。采用随机数字分组法将其分为对照组和观察组，每组各37例。对照组给予降酶、抗肝纤维化、抗HBV病毒及免疫抑制等常规治疗，观察组在对照组基础上给予恩替卡韦进行治疗，观察两组患者治疗后肝纤维化指标、肝功能及MMP-9等变化情况，HbsAg、HBV-DNA转阴率以及ALT复常率情况。结果：观察组治疗后总有效率91.89%；对照组总有效率72.97%，观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05）。两组患者治疗前透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ胶原（C-Ⅳ）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后各指标均有明显改善（P<0.05），观察组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、ALT、MMP-9水平明显低于对照组（P<0.05）。两组患者治疗后HbsAg转阴率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后HBV-DNA转阴率及ALT复常率明显高于对照组（P<0.05）。结论：恩替卡韦可有效改善CHB肝纤维化患者肝纤维化指标及肝功能状况、降低MMP-9水平、提高HBV-DNA转阴率及ALT复常率，临床疗效显著，值得推广应用。

【关键词】 恩替卡韦； 慢性乙型肝炎； 肝纤维化； MMP-9； 临床疗效

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Entecavir on the liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and the effect on the level of MMP-9.Method：74 patients with chronic hepatitis B fibrosis in our hospital from October 2014 to October 2016 were selected as the subjects.They were divided into the control group and the observation group by the random digital grouping method，37 cases in each group.The control group was given routine treatment，such as reducing Enzyme，anti liver fibrosis，anti HBV virus and immunosuppression.The observation group was treated with Entecavir on the basis of the control group.The changes of liver fibrosis index， liver function and MMP-9，HbsAg，HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate were observed in two groups after treatment.Result：The total effective rate of the observation group was 91.89%，the total effective rate of the control group was 72.97%，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.Before treatment，compared the levels of patients HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，AST，TBIL，ALB and MMP-9 of two groups showed no significant difference（P>0.05）；the indexes were significantly improved after treatment（P<0.05）；the levels of HA，LN，PC-Ⅲ，C-IV，ALT，MMP-9 in observation group after treatment significantly lower than the control group（P<0.05）.The two groups of patients after treatment HbsAg negative rate showed no significant difference（P>0.05）；the observation group after treatment HBV-DNA negative rate and the recovery rate of ALT were significantly higher than the control group（P<0.05）.Conclusion：Entecavir can effectively improve liver fibrosis index and liver function， reduce MMP-9

level， improve HBV-DNA negative rate and ALT recurrence rate in patients with CHB liver fibrosis，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Entecavir； Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； MMP-9； Clinical efficacy

First-authors address：Suizhou Zengdu Hospital，Suizhou 441300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.008

慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV病毒所引起的一种全球性、流行性以及危害性极大慢性疾病，据报道显示，我国HBV患者的患病率达到1/12，近年来有显著上升的趋势，已对人们的身体健康安全造成了严重威胁[1-2]。肝纤维化是CHB患者肝硬化过程的必经之路，如何预防肝硬化及逆转肝纤维化已成为目前临床研究的热点和重点[3]。MMP-9是基质金属蛋白酶家族（MMPs）中重要的一员，其与肝纤维化进展有着密切的关系[4]。本研究主要探讨恩替卡韦对CHB肝纤维化患者的疗效及对MMP-9水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年10月-2016年10月期間于本院就诊的CHB肝纤维化患者74例为研究对象。纳入标准：临床确诊符合肝纤维化的诊断标准[5]；HBV感染者，HbsAg阳性，HBV-DNA检查>107 copies/mL，组织检查有肝炎病变，血清ALT>80 U/L，或血清ALB降低，或血清TBIL持续升高；纤维化指标：HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ四项检查中至少2项以上异常；本研究经院伦理会批准同意，患者均知情并签署同意书。排除标准：非CHB肝炎引起的肝纤维化、药物禁忌、妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将纳入的74例患者分为对照组和观察组，每组各37例。

1.2 方法 所有患者均给予降酶、抗肝纤维化、抗HBV病毒及免疫抑制等常规治疗。对照组同时给予安络化纤丸（森隆药业有限公司，国药准字Z20010098，规格：6 g/袋），口服，6 g/次，2次/d。扶正化瘀胶囊（上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020073，规格0.3 g×60 s），口服，1.5 g/次，

3次/d，疗程为12个月。观察组在对照组基础上给予恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7 s），空腹或饭前2 h口服，1次/d，0.5 mg/次，疗程为12个月，治疗1个疗程后对临床疗效进行评价。

1.3 观察指标 观察两组患者治疗前及1个疗程后：（1）HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ等肝纤维化指标变化情况；（2）ALT、AST、TBIL、ALB等肝功能指标及MMP-9等变化情况；（3）HbsAg及HBV-DNA转阴率、ALT复常率情况。

1.4 疗效评价 参照《慢性乙型肝炎防治指南》中肝脏组织纤维化Metavir评分系统，将肝脏纤维化程度分为，F0期：无纤维化；F1期：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成；F2期：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3期：多数纤维间隔形成，但无硬化结节；F4期：肝硬化[5]。患者治疗后肝脏纤维化分级下降2级及以上为显效，下降1级为有效，无变化为无效。总有效=显效+有效。

1.5 检测方法 采用放射免疫法对HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ进行检测，采用迈瑞Mindray- BS-180型全自动生化仪对ALT、AST、TBIL、ALB进行检测，血清HBV-DNA进行采用斑点杂交法检测，采用ELISA法对血清MMP-9进行检测，乙肝五项采用美国HACH电化学分析仪进行分析检测，本次所有试剂及试剂盒均来自默沙克生物。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以例（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组中男20例、女17例；年龄20～52岁，平均（46.67±7.64）岁；病程3～17年，平均（7.46±3.42）年；Child-Pugh分级：A级15例，B级22例。观察组中男21例，女16例；年龄20～51岁，平均（46.24±7.12）岁；病程3～16年，平均（7.23±3.37）年；Child-Pugh分级：A级14例，B级23例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具可比性。

2.2 两组患者临床疗效情况 观察组治疗后显效19例，有效15例，总有效34例（91.89%）；对照组显效10例，有效17例，总有效27例（72.97%），观察组总有效率明显高于对照组，比较差异有统计学意义（字2=4.753，P=0.032）。

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标变化情况 两组患者治疗前HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ均较治疗前显著降低（P<0.05）；观察组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.4 两组治疗前后肝功能指标及MMP-9水平变化情况 两组患者治疗前肝功能指标及MMP-9水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后AST、ALT、TBIL及MMP-9水平均显著降低，ALB水平显著升高（P<0.05）；观察组治疗后ALT及MMP-9水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.5 两组患者HbsAg、HBV-DNA转阴率及ALT复常情况比较 两组患者治疗1个疗程后HbsAg转阴率比较无显著差异（P>0.05）；观察组患者治疗1个疗程后HBV-DNA转阴率及ALT复常率明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

CHB肝纤维化是由HBV病毒引起肝脏细胞外基质代谢失衡，导致肝脏内结缔组织异常增生的一种病理生理过程，是CHB患者肝硬化过程的必经阶段。研究表明，任何一种肝脏损伤的修复和愈合的过程均会出现肝纤维化的过程，如果损伤因素久而不能去除，纤维化过程长期持续就会发展成肝硬化[6-8]。临床报道显示，临床由肝硬化造成的死亡率非常高，已严重威胁到人们的生命健康安全[9]。肝脏组织活检作为肝纤维化诊断的金标准，但因其自身的局限性而不能被临床广泛应用，而HA、LV以及PC-Ⅲ等血清指标已被临床证实与肝纤维化程度密切相关[10-12]。因此，可利用血清肝纤维化指标及腹部超声等对患者进行诊断，并同时进行相应治疗对扭转肝纤维化向肝硬化的进展过程具有重要意义。

MMP-9作为MMPs中重要的一员，是由肝脏枯否氏细胞分泌的一种蛋白酶原，广泛存在于肝细胞及肝窦细胞的胞质内，对维持肝脏细胞外基质的降解和重塑的动态平衡具有重要作用，MMP-9与肝纤维化进展密切相关[13-14]。正常情况下，细胞外基质的降解和生成处于一种平衡的状态下，MMPs是维持这种平衡的重要因素，当负责降解调节功能的MMPs因子活性受到抑制时，细胞外基质的降解减少，生成增加，动态平衡被打破，导致细胞外基质过度沉积，进而造成肝纤维化的发生或加重[15-16]。而MMP-9被激活后形成O型胶原酶，通过降解过多的细胞外基质（如：HA、LV、PC-Ⅲ等），使细胞外基质处于一种平衡状态，进而阻止肝纤维化的进展[17-18]。目前，恩替卡韋是国际上公认的抗HBV主要药物，已在CHB患者的临床治疗中得到广泛应用并取得良好的临床疗效[20]。本研究结果显示，两组患者治疗后肝纤维化、肝功能指标及MMP-9均明显改善，但观察组各指标因子的改善情况以及HBV-DNA转阴率、ALT复常率及临床疗效均明显优于对照组（P<0.05）。

综上所述，恩替卡韦可显著降低CHB肝纤维化患者肝纤维化指标及MMP-9水平、改善肝功能状况、提高HBV-DNA转阴率及ALT复常率，临床疗效显著。

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（收稿日期：2018-02-01） （本文编辑：周亚杰）