血清降钙素原对成人颅内感染诊断价值的Meta分析

李承龙，李珍珠，李泽福

(滨州医学院附属医院，山东 滨州 256603)

近年来，颅内感染一直是神经外科术后常见的并发症之一[1-2]，直接影响患者预后和病死率[3-4]。据研究报道，中国[5]和美国[6]在开颅手术后颅内感染发病率分别为2.6%和0.5%，开颅术后及时诊断颅内感染是改善患者预后的关键。在传统指标中，如白细胞和中性粒细胞计数等为判断感染情况的重要参考指标，然而，其特异性并不高。研究[7-8]表明，急性脑卒中后血白细胞和中性粒细胞计数在有感染和无感染的患者中相似。降钙素原(procalcitonin, PCT)是近来发现的一种降钙素前肽物质，成为检测细菌感染，指导抗菌药物使用的重要标志物[9-10]。近年来，国内外有关PCT在颅内感染中的应用价值的研究逐渐增多。本研究对已发表的血清PCT对成人颅内感染诊断价值的文献进行Meta分析，综合评定血清PCT在成人颅内感染中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库 英文数据库包括PubMed及The Cochrane Library，中文数据库包括中国知网、万方期刊数据库及维普中文科技期刊数据库。检索从建库至2017年7月在上述数据库中发表的文献。

1.1.2 检索策略 中文检索词降钙素原、颅内、中枢神经系统、感染；英文检索词procalcitonin(PCT)、endocranial、intracranial、central nervous system、systema nervosum centrale、CNS、brain encephalon、infection、bacillosis、microbism、bacterial infection。

1.1.3 文献资料筛选 由2名研究人员对搜索到的文献各自独立进行处理，首先排查重复文献，然后根据标题及摘要，进行初步排查，再精读全文，最终确定纳入研究的文献。如有分歧则需第3名研究人员介入讨论达成一致意见。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究目的为评价PCT对颅内感染诊断的价值；(2)研究对象为年龄大于18周岁成年人；(3)研究类型为前瞻性研究或回顾性研究；(4)能直接或间接获得完整的诊断四格表数据；(5)金标准为脑脊液病原学检查。

1.2.2 排除标准 (1)非诊断试验；(2)研究对象为脑卒中、脑梗死等患者；(3)样本中含有颅内感染以外部位感染的患者；(4)个案、文摘、综述类文献及动物实验。

1.3 文献资料的提取 一般信息包括作者、发表年限、研究类型、患者年龄、血清PCT阈值及检测方法等信息；诊断参数信息包括真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(FN)，并计算灵敏度(SEN)、特异度(SPE)、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断比值比(DOR)等。对于所纳入文献数据单位不一致者，换算成一致单位。如将μg统一换算成ng，L统一换算成mL。

1.4 文献质量评价 由2名评价者利用Revman 5.3统计软件提供的QUADAS-2风险评估标准以双盲的形式评价所有纳入研究的质量。如存在分歧，则需第3名研究人员介入讨论达成一致意见。QUADAS-2工具主要由4个部分组成：病例的选择，待评价试验，金标准，病例流程和进展情况。根据每部分纳入的相关标志性问题回答是、否或不确定，可对应将偏倚风险等级判定为低、高或不确定。临床适用性评价仅对其前3个部分(病例选择、待评价试验、金标准)进行评价，其判定方法与偏倚风险的原理相同，主要是根据其与评价问题的匹配程度，也按高、低、不清楚判定等级。

1.5 统计方法 应用Meta-Disc 1.4软件对原始数据诊断四格表进行处理。

1.5.1 数据处理 Meta分析获取诊断准确性指标的汇总值及其95%CI，对于文献中报道不同临界值时，选择约登指数最大的临界值的四格表数据。通过χ2检验异质性进行评价，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间存在的异质性可以接受，则进行固定效应模型分析；若P<0.1，I2>50%，说明研究间的异质性较大，需要对其异质性的来源进行分析。

1.5.2 敏感性分析 将纳入研究逐一排除后，对剩余的文献进行Meta分析，评价汇总SEN和SPE。若结果变化不大，说明纳入文献的稳定性较好；反之，纳入文献的稳定性较差。

1.5.3 诊断效能评价指标 绘制SROC曲线，并计算曲线下面积(AUC)诊断试验的综合准确率Q*，表示诊断试验的准确度，反映了SROC曲线与左上角接近的程度，数值越大表示诊断试验的准确度越高。

1.5.4 发表偏倚分析 应用Stata 14.0软件的Deeks检验评价纳入文献的发表偏倚情况，若P<0.05则为纳入文献存在发表偏倚。

1.5.5 异质性检验 在诊断试验中，引起异质性的原因主要有阈值效应和非阈值效应。当阈值存在时，森林图显示SEN和SPE呈负相关，且在ROC平面图尚呈典型“肩臂状”分布。另外，Spearman相关系数提示强正相关。对SEN、SPE的异质性检验采用χ2检验；PLR和NLR采用Cochran-Q检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 检索结果、纳入文献基本特征及诊断参数 本研究通过检索共获得182篇相关文献，查重后排除文献37篇，进一步阅读文章标题和摘要后剔除不相关文献81篇、综述类文献5篇。进一步获取文献精读全文后，排除非诊断试验及联合诊断试验文献38篇、数据不全文献9篇、纳入条件不符文献3篇。最后获得9篇文献[11-19]，其中前瞻性研究6篇[13-16,18-19]，回顾性研究3篇[11-12,17]，共计总样本量为1 446例。纳入文献的基本特征及评价指标见表1～2。

表1 PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析纳入文献的基本特征

表2 PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析纳入文献的诊断参数

2.2 文献质量评价 9篇文献中有6篇[13-16,18-19]为前瞻性研究，研究对象均为成人颅内感染者，均在入院期间进行标准诊断并检测血清PCT，均详细描述了血清PCT的检测方法。但纳入文献仍存在一定风险：文献[16-18]中作者未遵循盲法，在已知检验结果的情况下进行结果判读，故这两篇文献在待评价试验方面存在高风险；文献[12,16]PCT检测与金标准的检查时间间隔超过24 h，故病例流程和进展情况方面存在高风险。见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 敏感性分析 分别剔除样本量<50的文献及回顾性研究文献行敏感性分析。结果显示，剔除文献后的各诊断参数95%CI与原数据较大部分重叠，提示结论较可靠。见表3。

2.3.2 异质性来源Meta回归分析 排除阈值效应引起的异质性后，各研究间仍存在异质性，为进一步寻找异质性来源，本研究对PCT检测方法、研究设计类型进行了Meta回归分析。结果显示，均P>0.05，说明这些因素均不能解释研究间存在的异质性。

图1PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析纳入文献质量风险评估表

Figure1Quality risk assessment table of Meta analysis on literatures about diagnostic value of PCT for intracranial infection in adults

2.3.3 亚组分析 分别对PCT阳性临界值、PCT检测方法及实验设计类型进行亚组分析，结果提示PCT阳性临界值0.1～0.5 ng/mL组的DOR值最高，SROC AUC和Q*指数最大。汇总PCT临界值为0.1～0.5 ng/mL的4篇文献的四格表数据，SEN、SPE、DOR的I2值分别为0、0.541、0。见表4。

2.3.4 合并效应量 随机效应模型Meta分析结果，汇总SEN 0.86(95%CI：0.82～0.89)、SPE 0.91(95%CI：0.89～0.92)；PLR 6.50(95%CI：4.15～10.18)、NLR 0.15(95%CI：0.07～0.33)；DOR 44.66(95%CI：16.26～122.66)；SROC AUC 0.9357，Q*指数0.8720。见图2～7。

2.3.5 异质性检验 在诊断试验中引起异质性的原因有阈值效应和非阈值效应，首先考虑阈值效应所致，使用Meta-Disc 1.4软件观察SROC曲线平面图，未发现ROC曲线呈典型“肩臂状”分布，提示不存在阈值效应，见图7。进一步计算灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数为-0.088，P=0.821，亦提示不存在阈值效应。

表3PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析纳入文献敏感性分析结果

Table3Sensitivity analysis results of Meta analysis on literatures about diagnostic value of PCT for intracranial infection in adults

剔除标准SEN(95%CI)SPE(95%CI)PLR(95%CI)NLR(95%CI)AUCQ*n<500.870(0.824～0.909)0.905(0.886～0.922)6.782(4.089～11.247)0.136(0.050～0.371)0.93770.8746回顾性研究0.909(0.866～0.942)0.909(0.890～0.926)7.504(4.479～12.572)0.110(0.040～0.305)0.95170.8927

表4PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析亚组分析结果

Table4Subgroup analysis results of Meta analysis on literatures about diagnostic value of PCT for intracranial infection in adults

亚组分类SEN(I2)SPE(I2)DOR(I2)AUCQ*PCT检测方法 酶联荧光法0.88(0.808)0.91(0.353)77.03(0.709)0.95690.9000 双抗体免疫发光分析法0.80(0.874)0.87(0.056)23.54(0.854)--PCT阳性临界值(ng/mL) ≤0.10.81(0.875)0.90(0.180)25.94(0.835)0.94110.8789 ～0.50.93(0.000)0.91(0.541)107.21(0.000)0.96920.9185实验设计类型 前瞻性研究0.91(0.718)0.91(0.448)73.63(0.695)0.95170.8927 回顾性研究0.69(0.694)0.85(0.000)13.54(0.251)0.91730.8502

注：在双抗体分析法组中仅纳入两篇文献无法计算SPOC AUC及Q*

此外，森林图中，各研究的DOR与合并DOR并不沿同一直线分布，同时Cochran-Q=29.70，P=0.0002，表明存在非阈值效应引起的异质性，见图6。异质性检验结果提示各研究之间存在一定异质性(I2>50%，P<0.01)。

图2 血清PCT诊断成人颅内感染SEN的森林图

图3 血清PCT诊断成人颅内感染SPE的森林图

图4 血清PCT诊断成人颅内感染PLR的森林图

图5 血清PCT诊断成人颅内感染NLR的森林图

图6 血清PCT诊断成人颅内感染诊断DOR的森林图

图7 血清PCT诊断成人颅内感染的SROC曲线

Figure7SROC of serum PCT for diagnosing intracranial infection in adults

2.3.6 发表偏倚 Deek检验结果显示P=0.07，说明漏斗图基本对称，不存在明显偏倚。见图8。

图8PCT对成人颅内感染诊断价值Meta分析纳入文献偏倚分析图

Figure8Publication bias of literatures for Meta analysis on diagnostic value of PCT for intracranial infection in adults

3 讨论

脑脊液(CSF)的涂片和细菌培养被认为是诊断颅内感染的金标准，感染类型的鉴定也取决于临床评估。CSF的常规生化和细菌学检查包括：CSF细胞计数、蛋白质水平、葡萄糖和氯离子、CSF涂片分析、细菌培养和聚合酶链反应[20]。但这些检测阳性率低且病原菌耐药性逐年增加，治疗难度加大及治疗费用不断增高，故亟待出现早期敏感且特异性高的诊断指标。PCT是降钙素的前肽，由甲状腺髓质细胞和肺的神经外胚层细胞产生。PCT由116个氨基酸组成通常被认为是内源非甾体物质[21]。PCT在正常条件下(约2.5 ng/mL)非常低，并且不能通过常规测试方法检测[22]。然而，病原体感染刺激甲状腺髓质细胞合成PCT，并将大量的PCT分泌到血液中，导致血清PCT的增加[23]。研究表明，PCT可用作诊断细菌感染，特别是肺炎的相对特异性指标[24-25]。PCT的敏感性和特异性高，可广泛用作临床诊断中的早期炎症标志物。另外，PCT在细菌感染的早期诊断中优于传统炎症标志物，可以估计感染的严重程度和预后[26]。

目前，关于PCT的研究逐渐增多，国内外发表的相关文献不断增加。SROC AUC是衡量某一诊断方法准确性的效应指标，其以SEN为纵坐标，1-SPE为横坐标，曲线下面积AUC越接近1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时提示有较低的准确性，在0.7～0.9时有一定的准确性，>0.9时有较高的准确性。另外，常以SROC曲线上尽量靠近左上方约登指数(约登指数=SEN+SPE-1)最大的切点为阈值。本研究结果提示，PCT诊断颅内感染的合并SEN和SPE分别为0.86和0.91，SROC AUC和Q*分为0.9357和0.8720，提示PCT对颅内感染具有较高的诊断价值。PCT在正常生理情况下体内水平<0.1 ng/mL，基本无法检测到[27]。但当机体出现感染，尤其是细菌感染后，PCT水平将快速升高。临床多项研究显示，血清PCT水平>0.5 ng/mL的即可判断为细菌感染[28-29]。本研究的亚组分析结果显示，PCT以0.1～0.5 ng/mL为阳性临界值时的SEN最高为0.93，SPE不变为0.91。以0.1～0.5 ng/mL为阳性临界值时DOR值最高，SROC AUC和Q*指数最大且进行亚组分析后0.1～0.5 ng/mL组I2值明显下降，故此为血清PCT最佳阳性值。

本研究尚存在诸多局限性，本研究分析纳入的文献均通过电子检索系统，仅纳入中英文资料，应该扩大检索范围包括图书文献、会议论文等，以这些形式发表的阴性研究可能对本研究血清PCT诊断颅内感染的诊断价值造成影响。PCT水平的升高同样存在于多种非感染性疾病中，如外伤、手术、烧伤、热疗和肿瘤等，应排除这些干扰因素。本研究纳入的原始文献多为回顾性研究，造成PCT采样时点的不同，可能对结果判断产生一定影响；此外，目前颅内感染缺乏可靠的诊断方法，金标准的原则存在一定的偏倚。鉴于上述不足，建议今后的研究报告尽量遵循诊断实验准确度研究报告标准(STARD)，以提高诊断性试验的报告质量，更有利于临床决策。

总之，本Meta分析认为血清PCT诊断成人颅内感染具有较好的诊断准确性，可作为颅内诊断和鉴别诊断的一项重要参考指标。但仍需要大量高质量的研究来进一步深入探讨其临床诊断价值，以期在临床异质性较小情况下，获得较准确的分析结果，并与患者病史、体检、放射学检查、微生物学检查等相结合，以提高诊断效能。