肺淋巴管肌瘤病CT特点及与血清学指标的关系

李树娇 周 敏 张 利 瞿介明 杨文洁

淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种主要发生在育龄期女性的罕见疾病。该疾病主要分为散发型淋巴管肌瘤病（sporadic LAM，S-LAM）和结节性硬化伴发型淋巴管肌瘤病(tuberous sclerosis complex LAM，TSC-LAM )。S-LAM在成年女性的发病率约为(3．4～7．8)/100万[1]，结节性硬化患者约30%～40%会伴发LAM，该病于儿童及男性罕见[2]。肺是LAM主要累及的器官，患者主要表现为呼吸困难、气胸、乳糜胸等。该疾病患者肺部典型影像学特征为弥漫分布的气囊，根据病变严重程度，气囊可散在分布或累及全肺。目前国内学界尚无定量测量LAM患者肺气囊体积的报道。此外，国外文献报道在淋巴管肌瘤病患者的LAM细胞会表达VEGF-D，其血清水平会通过mTOR通路上调[3]。已有研究表明，淋巴管肌瘤病患者体内的VEGF-D值会升高，其临界值定义为850．7pg/ml[4]。但其是否与LAM患者的肺气囊程度有相关关系，目前尚不清楚。

本文拟探讨淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）患者胸部CT特征，并评估肺气囊体积及其与患者血管内皮生长因子D（VEGF-D）的关系，以帮助提高对该疾病特征的认识。

方 法

1．临床资料

收集2015年8月-2017年6月于我院行多层螺旋计算机断层（MSCT）扫描的LAM患者69例。患者均为女性，年龄24～61岁，平均41．4±9．4岁。69例患者均符合2010年欧洲呼吸病学会的LAM诊断指南[5]，其中包含10例经活检病理证实患者。患者行CT平扫后，对患者肺气囊体积进行测量。

2．扫描及测量方法

2．1 69例均行胸部平扫：采用CT扫描机为西门子双源CT（Somaton Definition Flash），扫描管电压120 kV，管电流采用自动调节技术，参照值100mA。图像重建层厚1mm，层距1mm。肺气囊体积采用飞利浦星云工作站肺气肿分析软件包进行测量，测量阈值为-950HU。

2．2 46位患者同意行血清VEGF-D测定：用酶联免疫吸附剂抗体的方法对其VEGF-D进行测定，测定结果不设定上下界限，结果保留3位小数，单位为pg/ml。

结 果

1．肺气囊体积测量结果

本研究中的69例患者肺部均表现为壁薄、边界清晰的气囊（图1）。分别对69例患者的双肺和各肺叶体积以及肺气囊体积进行定量测量。69例患者双肺及各肺叶气囊平均占比见表1。采用ANOVA检验，比较右肺vs左肺、右肺上中叶+左肺上叶vs右肺下叶+左肺下叶的气囊占比。结果显示左肺和右肺肺气囊占比无统计学差异（P=0．84)；右肺上中叶+左肺上叶vs右肺下叶+左肺下叶肺气囊占比有统计学差异（P＜0．01），双肺上中叶肺气囊体积占比（32．3%±14．6%）较双肺下叶（24．4%±14．6%）多。

2．VEGF-D及其与肺气囊体积占比的关系

VEGF-D 的中位数为 2925．0pg/ml（251．750 ～12000．000pg/ml）。 用 spearman 相 关 系 数 分 析VEGF-D 与 肺 气 囊 体 积 占 比 关 系（r=0．12，P=0．41），显示两者无显著相关性。

3．肺部其他影像学征象

图1 患者，女，56岁。A．CT横断位显示患者肺部弥漫分布的气囊；B．横断位影像，红色表示患者肺气囊的分布区域，该患者双肺气囊（CT值≤-950HU）占双肺总体积的 42．3%。

表1 69例患者双肺及各肺叶肺气囊占比

表2 69例患者肺部其余影像学征象

69例患者的肺部其他的影像学征象主要由两位呼吸亚专业影像科医师评估，有分歧时探讨达成共识。69例患者肺部影像学征象见表2。其中7例（10．1%）患者出现气胸；17例（24．6%）患者出现胸腔积液；11例（15．9%）患者肺部有磨玻璃样影；19例（27．5%）患者肺部有实变；19例（27．5%）患者小叶间隔增厚；10例（14．5%）患者肺部有小结节（直径＜1cm）；13例(18．9%)患者出现腋窝或（和）淋巴结肿大。

讨 论

现研究认为，LAM的发病机制主要跟结节性硬化综合征（TSC）中抑癌基因的体细胞突变有密切关系，TSC基因突变导致磷酸肌醇-3-激酶(PI．3K)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路活化，使平滑肌细胞异常增值[5]。关于LAM患者肺部特征性表现肺气囊[5]的形成，主要有两种理论，一种是淋巴管肌瘤病患者肺部异常增生的平滑肌细胞导致终末气道的阻塞；第二种是淋巴肌瘤病患者肺组织中异常增多的基质金属蛋白（matrix metalloproteinases，MMP）破坏肺的弹性纤维[7]；这两种机制引起的LAM患者肺部弥漫分布的气囊边界清晰，直径几毫米到2cm不等，部分可融合成肺大疱。气囊囊壁可不可见，也可厚达2mm[8]。

我们的研究是国内首篇定量测量LAM患者肺气囊体积的研究。通过定量测量，我们发现双肺上中叶肺气囊体积占比（32．3%±14．6%）较双肺下叶（24．4%±14．6%）多。关于肺气囊分布规律，国内外目前较多的为半定量研究，由于其气囊分布规律依赖读片医师判断，且LAM患者的肺气囊范围一般较大、较广，造成前期研究一般认为肺气囊为随机分布[9]。

已有研究表明，淋巴管肌瘤病患者体内的VEGF-D值会升高，其临界值定义为850．7pg/ml[4]。国外Baldi等人对23例淋巴管肌瘤病患者肺气囊的体积和其体内VEGF-D值进行分析，其结果为肺气囊的体积与体内VEGF-D升高范围的有微弱的相关性（r=0．45，P＜ 0．05）[10]。而我们对46患者的研究认为，淋巴管肌瘤病患者肺气囊体积占比与其体内VEGF-D升高程度没有相关性（r=0．12，P=0．41）。笔者认为，两研究病例数的差异是导致此结果不同的主要原因，期待将来有更大样本量的研究出现。

而肺气囊，作为LAM的特征性表现，2010年欧洲呼吸病学会发表的LAM诊断指南指出，特征性或符合性HRCT表现[5]（肺气囊）为确诊LAM的重要条件。而国外Wahid等[11]人对两例肺外LAM病人进行报道，其中一列根据患者TSC-2基因突变并伴随肾血管平滑肌脂肪瘤、腹膜后血肿、盆腔肿瘤而诊断为TSC-LAM；另l例患者以盆腔肿瘤活检，但不伴有TSC基因突变而诊断为S-LAM。国内亦有专门对无肺部表现的LAM患者进行的报道，其均由盆腔淋巴结活检诊断为肺LAM，术后随访（随访时间长短未注明）仍未出现肺部病变。但相比于出现肺气囊的LAM患者，此类报道的患者非常少见。在我们的研究中，大部分患者根据欧洲指南诊断，所以一定程度限制了无肺气囊的入组。故在肺部表现不是首发症状的情况下，直接通过肺外组织病理活检确诊LAM，仍需要进一步研究。

除特征性肺气囊外，LAM患者肺部亦常表现出气胸、乳糜胸、小叶间隔增厚等，这与患者肺部病理改变密切相关。本研究中69例病人，其中气胸7例（10．1%），与Tobino等[9]的研究几乎相同（138例LAM病人气胸14例，占比10．1%）；但本研究中乳糜胸发病率（24．6%）明显高于Tobino等人的研究（15例，占比10．9%）。

LAM的确诊最终有赖于肺组织病理学检查，但肺活检为创伤性手术，开胸或胸腔镜易诱发患者气胸或乳糜胸，风险较大。因此，目前LAM的确诊应该密切结合临床病史、影像学资料、病理形态及免疫组织化学结果进行综合分析，具体操作时参照欧洲诊断标准[5]。临床和影像科医师面对两肺弥漫气囊时，应想到该病的可能。

本研究的不足之处有：该病为罕见病，本研究入组病人来自全国各地，随访工作困难，难以进行治疗前后的对照研究；患者难以耐受肺功能和六分钟步行试验；且较多患者拒绝腹部及头颅等涉及结节性硬化的相关检查，难以对影像学表现和临床指标的关系做更进一步的分析。

总之，LAM患者的肺部主要表现肺弥漫分布的气囊，其气囊分布双肺上中叶多于双肺下叶。患者体内VEGF-D的升高水平与患者肺部气囊的严重程度并没有相关性。除此之外，患者亦经常伴发气胸、乳糜胸、小叶间隔增厚等。所以，当育龄期女性出现上述表现而其他疾病不能解释时，应考虑LAM的可能性。