长期口服双膦酸盐对PVP术后相邻椎体骨折的影响及预防

胡日鹤，钟华，黄艳，朱智敏，崔立兴，岑怡彪

(1.清远市中医院骨科二区，广东 清远 511500；2.湛江中心人民医院，

随着人口社会老龄化，越来越多的老年患者身患骨质疏松和胸腰椎椎体压缩性骨折，严重影响老年人的日常生活和生活质量[1]。由于保守治疗需要的时间较久，容易合并其他严重并发症，如何快速有效的改善症状和解决患者痛苦，是目前临床亟待解决的难题[2]。

目前，经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)是治疗骨质疏松和胸腰椎椎体压缩性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)一种较为普遍的微创手术。手术方式是先从骨折椎体后路进入，直至其后缘，然后将特定的强化材料放入或注射进入病变椎体，并增强椎体的强度和骨稳定性[3]。在此种条件下，PVP可以快速缓解疼痛并增加椎体机械强度。然而，骨折骨质疏松的根本原因尚未解决，仍有骨折风险[4]。本文旨研究双膦酸盐联合钙片对PVP手术后OVCF患者骨质疏松的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2017年1月我院收治的骨质疏松性椎体压缩骨折患者120例，其中男39例，女81例；年龄48～79岁，平均(64.00±11.04)岁。共计182个椎体骨折，其中T56个，T65个，T77个，T87个，T108个，T1124个，T1238个，L140个，L220个，L315个，L412个，根据治疗方法分为单独口服钙片组(A组60例)和双膦酸盐加钙片组(B组60例)。两组患者性别、年龄、身高、体征、病椎等一般资料比较，具有均衡性(P>0.05)。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 均符合《中国人骨质疏松症建议诊断标准》(第2稿)中关于骨质疏松的诊断标准；所有患者经骨密度(bone densitometry，BMD)检查证实为骨质疏松性，经X线或CT检查证实椎体楔形或双凹型压缩性，发生于T5～L5椎体的新鲜(1～3周)压缩性骨折。

1.2.2 排除标准 椎体爆裂性骨折；有椎管内占位者；脊髓神经损害体征者；合并心、肝、肾疾病以及骨肿瘤、骨软化症，影响骨代谢的各种疾病者；不能配合疼痛评估、随访、随访丢失以及不能行随访期间相关检测患者，长期使用糖皮质激素类药物者。

1.3 方法 两组患者入院后立即完善相关检查，根据需要予以卧床休息、吸氧、镇静、ICU监护、等常规治疗。PVP手术均由同一组高年资医师操作，PVP术后在常规治疗基础上，A组患者术后单独口服钙片(钙尔奇)治疗，B组患者采用口服双膦酸盐(阿仑膦酸钠片)加钙片治疗。

1.4 检测方法 双能X线骨密度仪检测腰椎和股骨颈骨密度。分别抽取两组治疗前后清晨空腹静脉血，3 000 r/min离心30 min取血清，置于-80℃冰箱保存待测。β-胶原特殊序列采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法检测，严格按照试剂盒说明书操作。

1.5 观察指标 观察两组患者治疗12、24、48周后视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、腰椎和股骨颈骨密度水平及β-胶原特殊序列水平变化情况。所有患者均获得随访，随访时间48～54个月，平均(52.01±1.82)个月，记录两组患者胸椎和腰椎压缩性骨折发生率。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后VAS评分情况比较 B组患者术后12、24、48周时VAS均优于A组(P<0.05，见表1)。

表1 两组治疗前后VAS比较±s，分)

2.2 两组患者治疗前后腰椎骨密度水平变化情况 术后12周、24周、48周时，B组患者的腰椎骨密度水平均高于A组(P<0.05，见表2)。

表2 两组治疗前后腰椎骨密度水平变化比较±s，g/cm2)

2.3 两组患者治疗前后股骨颈骨密度水平变化情况 术后12周、24周、48周时，B组患者的股骨颈骨密度水平均高于A组(P<0.05，见表3)。

表3 两组治疗前后股骨颈骨密度水平变化比较±s，g/cm2)

2.4 两组患者治疗前后β-胶原特殊序列水平变化情况 B组患者术后12周、24周、48周时β-胶原特殊序列水平均低于A组(P<0.05，见表4)。

表4 两组治疗前后β-胶原特殊序列水平变化比较±s，ng/mL)

2.5 两组患者治疗后压缩性骨折发生率比较 B组患者压缩性骨折发生率为36.67%，A组为16.67%，B组患者压缩性骨折发生率高于A组(P<0.05，见表5)。

表5 两组治疗后压缩性骨折发生率比较(例，%)

3 讨 论

高骨折风险和初期OVCF前椎体楔形进行性后凸引起身体的重心向前，使椎体前方承受负荷并在椎体前形成异常压力，形成新的骨折[5]。PVP将骨水泥注入椎体后，可引起相邻椎骨的应力分布发生显着变化，相邻椎间盘压力和椎体终板的压力增加，形成不可逆性形变而导致相邻的椎体骨折。造成OVCF骨折的原因主要有：a)再创伤。任何轻微的外力都可能导致OVCF患者发生脆性骨折[6]；b)生物力学因素。由于椎体结构复杂，骨水泥注入后其对椎体矢状面恢复程度难以调控，导致椎体容积减弱，相邻椎间盘负荷增加，通过相邻椎体应力可引起骨间张力增加，导致相邻的椎体骨折风险，使骨水泥外渗进入椎间盘，改变椎间盘的负荷，临床在进行抗骨质疏松治疗时是否达到标准化，在很大程度上影响着相邻骨折发生的概率[7]。

对于严重疼痛或非手术治疗失败的OVCF患者，可以使用抗骨质疏松药物联合手术治疗，包括椎体成形术和椎体外科术后骨凸度成形术[8]，此两种手术方式和患者手术体位较为一致，但是椎体成形术之间存在一定的技术差异[9]。骨水泥(通常是聚甲基丙烯酸甲酯)进入椎体的PVP仅用于治疗由椎体骨折引起的疼痛，而对骨折骨质疏松症存在的根本原因尚未得到根本解决，仍存在骨折和骨质疏松症的发生风险[10]。骨质疏松主要是骨强度的变化，骨强度集中在质量和数量两个方面，其中不仅包括骨量，而且包括骨组织和骨骼生物力学变化而引起的微观结构变化[11]。

补充钙剂是骨质疏松治疗最基本的方法，它为人体提供骨矿物质，增加骨强度[12]。单纯使用普通钙片，能对骨质起到一定的坚固作用，但对PVP术后相邻椎体骨折发生的预防及治疗作用不佳，本研究使用钙片与双膦酸盐进行联合治疗，对骨质疏松患者和PVP术后相邻椎体骨折均起到较好的治疗作用[13]。双膦酸盐已广泛用于日本和欧洲骨质疏松症患者的治疗中，以降低破骨细胞活性，减少破骨细胞计数，抑制骨吸收活性维生素D代谢物，增加胃肠钙摄取，直接或间接抑制降钙素释放并减少骨量丢失，同时具有强烈的镇痛作用，特别适用于OVCF术后的抗骨质疏松治疗。本研究中表1、2、3显示，双膦酸盐加钙片组患者治疗后疼痛视觉摸拟评分，腰椎骨密度和股骨骨密度均较优于单独口服钙片组，说明使用钙片联合双膦酸盐治疗可明显降低PVP术后的疼痛，提高骨密度水平，恢复患者功能活动，提高患者生活质量。

但越来越多的学者报道，长期使用双膦酸盐进行抗骨质疏松治疗会增加非典型性骨折的发生率[14]，本文回顾性分析研究表5结果也证明PVP术后双膦酸盐加钙片治疗组压缩性骨折的发生率大于单独口服钙片组。这一临床现象的机制尚处于不断关注和研究中。双膦酸盐治疗骨质疏松的机制是抑制破骨细胞活性从而促进成骨，中性粒细胞碱性磷酸酶，I型胶原羧基端肽，β-胶原特殊序列及骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)等骨转化生化指标可以提示骨转化过程中骨形成、骨吸收的活动强度。其中β-胶原特殊序列水平是骨质疏松患者血清中含量变化最为明显的因子之一，明显升高的β-胶原特殊序列水平可增加患者骨质疏松的发病率[15]。本研究中表4显示，治疗后双膦酸盐加钙片组患者β-胶原特殊序列水平均低于单独口服钙片组，说明使用钙片联合双膦酸盐治疗骨质疏松时，能降低血清β-胶原特殊序列水平，增强患者抗骨质疏松能力。但国内学者唐鹏等[16]设计了长期应用双膦酸盐类药物对中性粒细胞碱性磷酸酶、I型胶原羧基端肽活性影响的随机对照实验，其活性的变化是一个波动变化的过程，中性粒细胞碱性磷酸酶表达的成骨活性在某一个时间会明显下降，而I型胶原羧基端肽表达的破骨活性会逐渐大于成骨活性。因此，在长期应用双膦酸盐抗骨质疏松的过程中，实验研究表明由于过度抑制了破骨细胞的活性，成骨活性也会降低，这样可导致骨质脆性增加，其机制与长期使用双膦酸盐损伤骨骼重建，微损伤聚集有关，这或许也是长期口服双膦酸盐和钙片诱使PVP术后邻近椎体骨折的重要原因[17]。国外学者研究表明[18]，长期使用双膦酸盐后会大大增加破骨细胞的数量，甚至出现部分巨大的破骨细胞，这可能是长期口服双膦酸盐和钙片加重PVP术后邻近椎体骨折发生的又一因素。

如何避免长期使用双膦酸盐的并发症，根据骨密度测量结果，规范抗骨质疏松治疗是基础[19]，骨转化生化指标BTMs对骨质疏松的诊断、分类以及疗效评价越来越受到重视[20]。通过检测BTMs，可以判断骨丢失速率、了解骨质疏松病情进展、指导治疗方法的选择和调整。一般来说，对BTMs较高(即中、高转换)的骨质疏松或骨量减少患者，应及时选择使用抗骨吸收药物。对BTMs较低(即低转换)的骨质疏松患者，可暂不治疗或选择使用骨化三醇、骨钙素等促骨形成药物，尽量避免双膦酸盐药物单独长期使用。

本研究尚缺乏多中心临床数据，下一步拟对长期使用双膦酸性盐导致PVP术后相邻椎体骨折发生率增加的机制进行进一步研究。