氨甲环酸给药时间与TKA围手术期失血量的临床研究

潘文杰，贺艳，马建兵*，肖琳，姜扩

(1.西安交通大学医学院附属红会医院关节外科，陕西 西安 710054；2.西安市第四医院药剂科，陕西 西安 710004)

严重膝关节炎采用人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)能有效缓解疼痛，改善功能，提高生活质量[1]，但TKA手术过程中和术后大量出血也引起矫形外科医生的高度关注。出血导致关节肿胀、影响关节活动及功能康复，甚至引起感染[2-3]。尽管输血能促使TKA患者迅速康复，但这可能引发免疫反应或者各种传染性疾病，如肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷疾病等经血液传播的疾病[4-5]。手术创伤和应用止血带激发的纤维蛋白溶解亢进是TKA围手术期出血的主要原因。氨甲环酸是赖氨酸合成的衍生物，能可逆性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用。静脉使用氨甲环酸能有效减少围手术期失血量[6-7]，且不会增加术后深静脉血栓等并发症[8-9]。但关于氨甲环酸静脉使用剂量的时间仍存在争议，因此，笔者随机选取2017年1月至2017年12月行初次单侧全膝关节置换的168例患者，进行氨甲环酸及其使用时间与TKA失血的临床对比研究，探讨氨甲环酸对单侧TKA失血的影响，尤其是氨甲环酸使用时间对手术失血的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有患者均已签署知情同意书，药物治疗通过医院学术委员会批准。本研究共纳入168例患者，其中男性45例，女性123例；年龄60～77岁，平均70.5岁；诊断为骨关节炎。纳入标准：初次单侧全膝关节置换患者。术前存在贫血、凝血功能异常、氨甲环酸过敏等以及严重内外科合并症患者均予以排除。将患者按分层随机分组法分为A、B、C、D四组，每组42例患者。四组患者年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，术前相关凝血功能(凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、纤维蛋白原等)检查均无异常。

表1 患者术前一般资料和术中情况比较±s)

1.2 手术方法 四组患者均采用静脉一吸入复合麻醉方式，由同一组医师完成，手术方式一致。膝前正中切口，髌旁内侧入路显露，采用测量截骨法，股骨髓内定位，胫骨髓外定位。止血带从手术开始充气到关闭伤口后放气，所有手术均在90 min内完成。A、B、C组按20 mg/kg计算的量[10]稀释于250 mL生理盐水分别于止血带充气前、松止血带前和松止血后20 min静脉注射，每分钟40～60滴，D组仅给予等量生理盐水静脉注射。人工假体均为PS固定平台全膝关节，所有患者未进行髌骨置换而给予髌骨面修整，术后常规密闭放置引流管。术后12 h起每天1次皮下注射低分子肝素，引流管留置至术后48 h拔出。血红蛋白低于80 g/L或80～100 g/L伴有头昏眼花、疲劳妨碍术后康复训练及心慌、气短(排除其他原因)者予输血治疗。

1.3 观察指标 a)血红蛋白：术前、术后第1、2天行血常规检查，计算血红蛋白(Hemoglobin，Hb)下降量，以术后第2天作为本研究的参照对比时间点；分别计算四组输血率及输血量。b)术中及术后显性和隐性失血量测量：术中失血量为吸引器瓶中的液体总量减去术中的冲洗液，再加上纱布垫称量的增加净重质量。术后显性失血量为术后换药纱布垫称量的增加质量。根据Nadler等[11]方法计算术前血容量。Gross[12]方程计算隐性失血量：失血总量=患者术前总血容量(patient blood volume，PBV)×[术前红细胞压积(hematocrit，Hct)-术后Hct]。隐性失血量=失血总量-术后显性失血量。c)凝血功能检查：术前、术后凝血酶原时间、活化的部分凝血酶原时间、纤维蛋白原以及术前和术后2 d检查D-二聚体。d)并发症：观察患者伤口愈合情况及内科合并症，有无深静脉血拴形成的临床症状，常规术后7 d时行双下肢深静脉彩色多普勒超声检查。

2 结 果

所有患者均随访1个月，四组患者在手术时间、手术入路、术前血红蛋白水平均无明显差异(见表1)。A组总失血量、术后失血量分别为(897.00±89.23)mL、(751.21±66.33)mL，明显低于B、C、D组；D组总失血量、术后失血量分别为(1 305.00±198.88)mL、(1 055.22±155.11)mL，明显高于A、B、C组。B、C组总失血量和术后失血量无明显差异，B、C、D组术中失血量明显高于A组，B、C、D组术中失血量差异无统计学意义(见表2)。术后血红蛋白水平A组最高，D组最低(P<0.05)，B、C组术后血红蛋白无明显差异(P>0.05)。输血率A组2例(4.8%)，D组20例(47.6%)，B组8例(19.0%)，C组9例(21.4%)，输血量A组明显低于B、C、D组，D组明显高于A、B、C组，B、C组之间无明显差异(见表2)。术后相关凝血指标(纤维蛋白原、凝血酶原时间、活化的部分凝血酶原时间)两组间比较差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。四组患者恢复良好，手术切口均为I期愈合，术后7 d行彩超检查可见小腿肌间静脉血栓形成，患者均无临床症状，经强化抗凝治疗后血栓消失。两组肌间隙血栓形成的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表2 比较四组失血量、血红蛋白下降量、输血量、输血率±s)

表3 术后凝血功能变化±s)

3 讨 论

抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸被证实能减少TKA围手术期失血和输血量[13]，然而，目前关于氨甲环酸静脉用药的时间在不同的研究中存在差异，Maniar等[14]研究比较了五种氨甲环酸给药方法，发现术前静脉加术中局部应用氨甲环酸最为有效。Tanaka等[15]证实术前+术中松止血带时使用氨甲环酸，能够减少TKA失血量，不增加术后血栓形成风险。基于此，本研究按20 mg/kg于不同时间点静脉给药来探讨氨甲环酸最佳给药时间点，发现氨甲环酸止血带充气前20 min静脉注射较松止血带前或后20 min静脉注射在减少失血、血红蛋白下降和输血率等方面更具优势，未增加下肢深静脉血栓形成和肺栓塞的发生。

本研究有三个缺陷：首先，术后失血量以显性引流量进行评估，不包括隐性失血量及关节腔残留的出血，但四组均未包含这部分失血量具有可比性。其次，术后深静脉血栓筛查选用超声，未采用静脉造影这一标准方法，这可能在诊断深静脉血栓的准确率方面存在不足之处。但本研究在术后1个月随访时以临床症状和体征来判断深静脉血栓及肺栓塞的发生，对氨甲环酸安全性的判断具有充分的证据，可以弥补其不足；术前患者筛查对膝关节内、外翻及屈曲挛缩畸形程度未做严格限定，可能存在选择偏倚。最后，本研究纳入的样本量不够大，对深静脉血栓和术后并发症的评价可能因样本量小不具有充分的说服力，所以，在后期的研究中应采用大样本随机对照研究来进一步证实本研究相关结果。

TKA手术过程使用止血带的目的以保持手术视野清晰、节省手术时间和正确牢靠安装假体。然而，手术创伤激活纤维蛋白溶解、止血带反应进一步引起的纤溶亢进，明显增加了术后失血量[16-17]。氨甲环酸是一种人工合成的抗纤维蛋白溶解药物，能够竞争性阻断纤溶酶原、纤溶酶及组织型纤溶酶原激活因子赖氨酸结合位点，延缓纤维蛋白溶解和凝血块降解，从而减少TKA围手术期失血。

临床上氨甲环酸的使用时机仍然存在争议。本研究以止血带充气、放气作为时间节点将研究对象随机分为A、B、C、D四组，四组间分别进行比较。A组在总的失血量、术中失血量、术后失血量明显较B、C、D组少，差异具有统计学意义。考虑到氨甲环酸的药代动力学：15 mg/kg计算静脉注射，1 h后血药浓度达20 mg/kg，氨甲环酸血清抗纤溶活力可维持7～8 h，组织内可维持长达17 h。Benoni等[18]研究证实氨甲环酸静脉注射15 min左右达到理想的、有效的血药浓度。A组止血带充气前20 min按20 mg/kg计算静脉注射氨甲环酸，在手术开始纤溶系统被激活时使用，能够在初级阶段阻断纤维蛋白溶解级联反应。因此，在手术过程中，尤其在手术部位能形成理想的血药浓度，有效的阻断纤维蛋白溶解和凝血块降解以减少失血量。B、C组在松止血带前和松止血后20 min静脉注射，D组仅给予等量生理盐水静脉注射，手术过程中未达到理想的血药浓度，未能有效阻断纤维蛋白溶解和凝血块降解，所以A组术中失血量明显较B、C、D组少，B、C、D组术中失血量无明显差异。

TKA术后留置负压引流管能够减轻肿胀、缓解疼痛、降低感染等，本研究所有病例均留置负压引流管。术后A组引流量最少，D组最多，目前关于氨甲环酸能有效减少TKA围手术期失血量已得达到共识，这可能是D组未使用氨甲环酸失血量多的原因。B、C组在松止血带前后静脉注射氨甲环酸，术后失血量无明显差异，但均较A组引流量多，较D组引流量少。Nilsson等[19]报道，按10 mg/kg一次静脉注射给药能维持这一血药浓度大约3 h，本研究按20 mg/kg一次静脉注射给药能维持更高的血药浓度更长时间。A组止血带充气前静脉注射氨甲环酸达到并维持有效的血药浓度，较B、C更有效的减少了术后失血量。B、C组松止血带前后静脉注射氨甲环酸，氨甲环酸有效的血药浓度形成被延迟，在减少术后失血量方面较A组疗效差。这与Lin等[20]报道的一致，术前使用氨甲环酸较止血带充气后使用氨甲环酸能更有效减少TKA术中失血量，而且不会引起血栓形成。A、B、C、D组术后下肢血管多普勒检查发现小腿肌间静脉血栓形成，患者均无临床症状，经强化抗凝治疗后血栓消失，四组血栓形成的发生率差异无统计学意义。

本研究表明，氨甲环酸能有效减少初次单侧TKA围手术期的失血量和输血率，而且不增加术后血栓形成风险，但止血带充气前使用氨甲环酸更有优势。