可溶性fms样酪氨酸激酶对急性胰腺炎的早期诊断及严重程度评估的价值

王锦生 徐红波 王维钢

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是急诊科常见的疾病，近年来发病率呈上升趋势[1]。多数AP患者病情轻微，但有20%的患者可能发展为重症AP[2]。因此，早期诊断与及时治疗对于缓解AP病情、减少并发症具有重要意义。重症AP与过度的全身性炎症反应有关，涉及内皮细胞的功能障碍，从而导致血管渗漏综合征和器官衰竭[3]。相关研究指出，可溶性fms样酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase，sFlt-1） 是急性炎症状态下内皮功能障碍的标志物，可作为脓毒症或AP严重程度的新预测因子[4-5]。目前关于sFlt-1在AP中的临床意义尚不清楚，本研究拟通过检测AP患者血清sFlt-1水平变化，以探讨其在AP早期诊断与病情评估方面的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2017年6月青岛市城阳区第三人民医院收治的70例AP患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）临床表现以急性腹痛为主；（3）发病24h内入院；（4）符合2014年AP诊治指南中的诊断标准[6]。排除标准：（1）既往患有慢性胰腺炎；（2）患有肺部感染、泌尿系感染、血液系统疾病、肿瘤等疾病；（3）孕妇及儿童。根据中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的中国AP诊治指南（2013年修订版），AP严重程度为轻度43例、中重度27例；其中轻度组男29例，女14例；年龄（48.5±7.3）岁；中重度组男 17例，女 10例；年龄（50.2±6.2）岁。另选同期健康体检者30例为对照组，男21例，女9例；年龄（48.9±8.4）岁。3组受试者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医学伦理委员会审查通过，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法 对AP患者行血常规、血淀粉酶（AMY）、脂肪酶、肝肾功能、空腹血糖（FBG）等检测，收集并记录检测结果。对所有受试者行血清sFlt-1检测：采集AP患者急诊时及入院第1、2、7天和对照者体检日的静脉血3ml，3 000r/min 离心 10min，收集上清液，置-80℃冰箱内待测；sFlt-1检测试剂盒购自美国R&D公司，采用ELISA法检测血清sFlt-1水平。比较3组受试者急诊时或体检日血清sFlt-1水平，比较轻度组与中重度组急诊时及入院第1、2、7天血清sFlt-1水平变化。

1.3 统计学处理 应用SPSS 18.0统计软件。计量资料用表示，两组比较采用独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析AP患者血清sFlt-1与AMY的关系。绘制ROC曲线，并分析血清sFlt-1、AMY对AP的早期诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AP严重程度与临床资料的关系 中重度组患者血 AMY、脂肪酶、TC、FBG、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、WBC水平均明显高于轻度组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 AP严重程度与临床资料的关系

2.2 3组受试者血清sFlt-1水平比较 轻度组、中重度组、对照组血清sFlt-1水平分别为（176.95±64.94）、（242.66±68.91）和（113.15±77.02）ng/L，3 组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步作两两比较，中重度组明显高于轻度组、对照组（均P＜0.05），而轻度组又高于对照组（P＜0.05）。

2.3 AP患者血清sFlt-1水平变化 入院第1、2天AP患者血清 sFlt-1 水平为（215.42±65.28）、（223.74±67.56）ng/L，均较急诊时（202.29±73.45）ng/L明显上升（均 P＜0.05）；第 7天血清 sFlt-1水平为（142.51±50.60）ng/L，较急诊时明显下降（P＜0.05），不同严重程度AP患者血清sFlt-1水平变化见表2。

表2 AP患者血清sFlt-1水平变化（ng/L）

2.4 AP患者血清sFlt-1与AMY的相关性分析 AP患者血清sFlt-1与AMY呈正相关（r=0.360，P＜0.05），见图1。

图1 AP患者血清sFlt-1与AMY的散点图

2.5 血清sFlt-1、AMY对AP的早期诊断效能 血清sFlt-1与AMY联合检测的AUC明显高于单个指标检测（均P＜0.05），其灵敏度、特异度均优于单个指标检测（均P＜0.05），见表3和图2。

表3 血清sFlt-1、AMY对AP的早期诊断效能

图2 AP患者血清sFlt-1、AMY诊断的ROC曲线

3 讨论

AP最常见的病因是酗酒、胆结石。目前AP治疗取得了很大的进展，但重症AP病死率仍高达10%～30%[7]。依据修订的Atlanta分类标准，AP严重程度可分为轻、中、重型；相关预测方法有AP床旁严重性指标评分、外周血相关指标等[8-9]。目前关于AP触发炎性及坏死性过程的确切机制尚不清楚，但普遍认为促炎性细胞因子在AP的发病机制中发挥重要作用[10]。因此，寻找一种准确、有效的炎症标志物对AP早期诊断及预后判断具有重要意义。

fms样酪氨酸激酶-1（Flt-1）是血管内皮生长因子（VEGF）-A、VEGF-B及胎盘生长因子（PlGF）的膜受体。Flt-1前体mRNA的剪接会产生可溶形式的受体（即sFlt-1），并作为VEGF和PlGF的诱饵受体[11]。在败血症患者中，有学者观察到严重内皮功能障碍与血液中高浓度的VEGF和sFlt-1有关，其中sFlt-1与败血症患者器官功能障碍的严重程度明显相关[12]。相关研究表明VEGF参与大鼠实验性AP的发病过程[13]。本研究结果显示中重度AP患者血清sFlt-1水平明显高于轻度患者及对照组，轻度患者血清sFlt-1水平明显高于对照组；这与Dumnicka等[5]研究结果一致。在AP发病早期即发生血管内皮损伤改变。sFlt-1被认为是急性炎症状态下内皮功能障碍的标志物。本研究发现，在入院第1、2天AP患者血清sFlt-1水平逐渐上升，随着治疗时间的延长，第7天血清sFlt-1水平明显下降。可见，血清sFlt-1在一定程度上能反映AP严重程度。研究认为血清sFlt-1是中重度AP的良好预测指标，血清sFlt-1水平＞139pg/ml预示更严重的AP（中度+重度）[14]。在AP的早期阶段，sFlt-1与AP严重程度呈正相关，并能预测器官衰竭，特别是肾衰竭[5]；进一步提示血清sFlt-1可能是早期评估AP严重程度的新指标。

血AMY在AP早期诊断、严重程度及预后判断方面的价值已被肯定。一项Meta分析结果表明，血AMY诊断AP的灵敏度为0.73，特异度为0.87，提示诊断效能良好[15]。高娟等[16]研究发现，脂肪酶、AMY、CRP联合检测的特异度、灵敏度、符合率均高于两项联合或单项检测。但是，目前关于血清sFlt-1对AP早期诊断的价值尚不清楚。本研究结果显示血清sFlt-1在AP发病时即明显增高，与病情严重程度有关；此外，血清sFlt-1与AMY呈正相关。通过绘制ROC曲线进一步分析血清sFlt-1对AP的早期诊断效能，发现血清sFlt-1、AMY的AUC值分别为0.850、0.884，而AMY的特异度、灵敏度均优于sFlt-1。根据Swets的诊断标准，当AUC为0.7～0.9时，ROC曲线更准确；而AUC＞0.9表示高准确率。血清sFlt-1诊断AP具有较高的灵敏度及特异度，但不优于传统指标AMY。此外，本研究发现血清sFlt-1与AMY联合检测的AUC值明显高于单个指标检测，其灵敏度、特异度亦均高于单个指标检测。提示血清sFlt-1与AMY联合检测能有效提高AP早期诊断效能，但仅血清sFlt-1检测尚不能独立诊断AP。

综上所述，血清sFlt-1水平在一定程度上能反映AP的严重程度，对AP早期诊断及严重程度评估具有一定的参考价值。