肝硬化住院患者的抗菌药物应用分析

方志远，骆 静，李 倩，廉江平，丰 航

0 引言

肝硬化是各种病因长期或反复作用引起的弥漫性肝脏损害，晚期肝硬化不仅出现肝功能损害和门静脉高压，还常常出现多系统的并发症，其中感染是常见的并发症，是肝硬化患者多种并发症及慢、急性肝衰竭的重要诱发因素，是导致肝硬化患者死亡的重要原因[1]。因此，抗感染治疗已成为肝硬化患者治疗的重要部分，合理规范的抗感染治疗对于预防、控制感染，减少消化道出血、降低死亡率等均有重要意义[2]。本文对我院住院肝硬化患者抗菌药物的使用情况进行回顾分析，为临床肝硬化患者合理使用抗菌药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料 通过天网HIS系统抽取我院2016年1-12月资料完整的肝硬化住院患者的临床资料，排除使用抗菌药物仅为出院带药者及使用抗菌药物疗程不足1 d者，同一患者连续多次住院视为1次住院，间断住院视为多次住院。

1.2 方法 提取临床诊断肝硬化患者的基本临床资料(包括性别、年龄、主要临床诊断等)、抗菌药物的应用情况(包括药品名称、规格、剂型、用法、用量、疗程及联合用药等)，存在感染的患者记录其临床特点(包括部位、病原菌检测、药敏等)。根据限定日剂量(Defined daily dose,DDD)计算用药频度(DDDs)和药物利用指数(Drug utilization index,DUI)，DUI>1为不合理用药，DUI≤1为合理用药。DDD值参考卫生部2011年4月抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值中的标准，该标准未收录的参照药品说明书推荐剂量确定。

2 结果

2.1 基本情况 本次共获得596例肝硬化住院患者临床资料，其中男347例，女249例，年龄19～92岁，平均年龄(60±15)岁。肝硬化病因以病毒性肝硬化最为多见，其次为自身免疫性肝硬化、胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化等，按Child-Pugh分级以B级患者最多，其次为C级。

596例患者中，165例患者发生感染190例次，感染率为27.68%，其中3例发生2个部位的感染，20多例患者因病情重、住院时间长，存在2次及多次感染。感染部位以呼吸道居多，包括肺部感染和上呼吸道感染。在感染性疾病前10位疾病中，肺部感染66例，占总感染病例的40%，随后依次为发热待查49例、自发性腹膜炎13例和上呼吸道感染12例，分别占感染总病例的29.70%、7.88%和7.27%(见表1)。

165例感染患者中，有56例次送细菌学检查，送检率为33.94%，送检标本包括腹水、痰、尿液、血液。细菌培养阳性12例，检出病原菌包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌、阴沟杆菌等。其中以大肠埃希菌较多见。

2.2 抗菌药物使用情况 596例肝硬化患者中，325例患者使用抗菌药物，使用率为54.5%，其中预防用药160例，占总用药病例的49.2%，治疗用药165例，占总用药病例的50.8%。在预防用药的前10种疾病中，上消化道出血52例，占预防用药病例的32.5%，随后依次为腹水45例、脾切除-血管离断术-脾腔分流术21例和食管曲张静脉硬化剂治疗术9例，分别占预防用药病例的28.13%、13.13%和5.63%(表1)。静脉给药324例，口服给药1例。静脉给药平均时间(7.50±4.59) d，最短1 d，最长30 d。抗菌药物以单用居多，共275例，两药联合47例，三药联合3例。

本次调查共涉及抗菌药物26种，限制使用类药物12种，使用强度为25.87，非限制类和特殊使用类抗菌药物各7种，使用强度分别为3.89和5.80(表2)。26种抗菌药物中，头孢西丁用药频度最高，随后依次为头孢替安、头孢甲肟、左氧氟沙星和头孢美唑。在使用频率较高的10种抗菌药物中，8种药物的DUI值≤1，头孢甲肟DUI平均值最高，为2.06，其次是头孢硫脒(1.33)，奥硝唑最低，为0.6(表3)。

表1 肝硬化患者抗菌药物使用情况统计

表2 抗菌药物分级使用情况统计

表3 DDDs及DUI前10的药物

3 讨论

肝脏疾病，尤其是肝硬化患者免疫功能降低、肠道屏障功能破坏，以及因胃酸分泌失调、肠道蠕动减慢、胆汁成分和抗菌肽的缺乏、门静脉高压症等原因导致的小肠细菌过度生长，容易发生细菌感染[3]，因此,抗菌治疗在肝硬化治疗中具有重要地位[4]。在本组病例中，共325例患者使用抗菌药物，使用率为54.5%，其中治疗用药165例。对于明确诊断为感染的患者，临床医师根据感染部位的不同，参考相应的指南或文献报道进行的抗感染治疗，用药基本符合指南推荐。在165例诊断感染的患者中，仅56例送细菌学检查，送检率为33.94%，与国家相关指导原则尚存在较大差距，提示临床医师对于病原学的检查仍然认识不足，多数医师仍然是根据临床经验和流行病学研究结果选择药物。从送检的标本检查结果分析，大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌检出率较高，与其他学者研究结果相符[5]。

国外有关指南指出，对于具有自发性腹膜炎或其他部位感染高危因素的患者，使用短期预防性抗菌药物治疗是合理的选择[6]。这不仅可明显减少消化道出血患者并发感染的发生率和再出血率[7]，还能提高治愈率，减少病死率[8]。由于肝硬化患者发生上消化道出血、细菌感染，会加重肝脏的损害程度，增加近期病死率[9]，预防性抗生素应用不仅能降低院感的发生率和再出血率，还能提高患者的生存率[10]。在本组病例中，预防用药160例。预防性用药的患者多数系消化道出血和腹水患者，其次为各类手术及侵入性操作，均具有明确的预防用药适应证，与上述指南推荐相符。

对于消化道出血和腹水患者，不论是预防性、还是治疗性用药，目前多认为应以第三代头孢菌素为首要选择，其次可选择氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物[11-12]。本组病例仅约一半的患者使用三代头孢菌素或氟喹诺酮类药物，其余患者均为头霉素类药物或第2代头孢菌素，说明临床医师对于此类疾病的抗菌药物应用原则掌握不佳，存在不合理用药现象。对于呼吸道感染，无论是上呼吸道感染或肺部感染，社区获得性感染均以革兰阳性菌居多，因此，应给予针对此类细菌的青霉素类或第1、2代头孢菌素；而对于手术后预防用药，根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》，肝胆、胃肠手术后常见污染菌以革兰阴性菌、厌氧菌和链球菌属细菌常见，并推荐用第一、二代头孢菌素或头孢曲松、甲硝唑或头霉素类预防感染[13]。本组病例中，无论呼吸道感染或术后预防，大多选择头孢西丁、头孢替安，其次为左氧氟沙星和头孢美唑，符合流行病学特征和相关指南的推荐。

目前认为，自发性腹膜炎患者疗程至少为5 d。对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者，国内指南推荐用药时间为5～7 d[14]。冯姝等[15]也报道，对于腹膜炎患者，5～7 d短疗程与10～14 d长疗程抗菌治疗效果相当。本组病例静脉药物平均用药天数为(7.50±4.59)d，最长使用达30 d，个别病例自入院至出院一直预防应用抗菌药物。在常用的10种抗菌药物中，8种药物的DUI≤1，头孢硫脒的DUI=1.33，头孢甲肟的DUI=2.06，这说明整体上临床医师对抗菌药物的使用疗程和剂量掌握较好，但是个别医师仍然存在对药物剂量、疗程掌握不当的现象。

综上所述，在肝硬化抗感染治疗中，临床医师对病原学检查重视不够，且存在少量不合理用药现象。临床药师应加大抗菌药物合理应用宣传及监督，以期提高临床抗菌药物应用的合理性。