曲美他嗪对慢性收缩性心力衰竭患者炎症因子的影响

刘亚军，郭义霖，刘 敏，冯 超

(成都大学附属医院铁二院分院内科，四川 成都 610031)

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归属，也是心血管疾病最主要的死亡原因。研究发现，能量代谢异常在心力衰竭的发生发展中扮演着重要的角色[1-2]。在心衰早期，心肌葡萄糖的利用增加，而游离脂肪酸的利用可以没有变化或仅有轻度增加；而在重度心衰时，游离脂肪酸的利用明显减少，使心肌底物的利用发生变化[3]。同时，心力衰竭时心肌氧化磷酸化过程受损，ATP产生减少，心肌能量的利用发生障碍，收缩力因而减弱[4]，因此，能量代谢调节已成为目前心力衰竭治疗的重要环节[5]。此外，研究还发现，心力衰竭的发生发展常伴有炎症免疫系统的激活[6]，主要表现为心力衰竭患者外周血炎症相关细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等浓度增高[7]，且这些炎症因子的表达量和心力衰竭的预后相关[8]。

曲美他嗪可通过减少心肌缺血时的脂肪酸氧化，增加心肌葡萄糖代谢从而优化心脏能量代谢，改善心肌缺血，已广泛应用于冠心病心绞痛的治疗[9]。近年来的研究发现，曲美他嗪对慢性心力衰竭患者也有显著疗效，可改善其临床症状和心功能，降低心力衰竭患者的心血管死亡[10]，但关于曲美他嗪对心力衰竭患者炎症因子影响的报道较少。本研究通过观察曲美他嗪对收缩性心力衰竭患者炎症标志物的影响，探讨其在改善心力衰竭中的可能机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象 入选2013年12月至2014年8月在我院心内科住院的慢性心力衰竭患者148例，其中男92例，女56例。入选标准：患者有活动耐量降低、体循环和(或)肺循环淤血的临床表现，入院查体有心衰的体征、血清B型脑钠肽(BNP)升高(>400 ng/L)、心脏彩超提示左室射血分数(LVEF)<40%。排除标准：急性感染、恶性肿瘤、严重的肝、肾功能不全及急性心肌梗死等。入组患者均签署知情同意书。两组患者平均年龄、性别、既往病史、心功能分级、入院时生命体征、入院时生化指标等方面无显著差异(均P>0.05)，具可比性。

1.2 方法 彩色多普勒超声检测心脏左室舒张末径(LVED)和LVEF，两组患者平均LVED和LVEF无显著性差异(P>0.05)。采用计算机产生随机数的方法将148例患者随机分为曲美他嗪组和常规药物治疗组，各74例。对照组使用利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类、硝酸酯类药物治疗，并根据病情优化药物治疗方案。曲美他嗪组在常规药物治疗的基础上加用曲美他嗪，每天3次，每次20 mg，疗程6个月。

1.3 观察指标 (1)临床疗效评价：疗效标准参照1993年卫生部药政局《心血管系统药物临床研究指导原则》制定。显效：心力衰竭主要临床症状基本消失，心功能分级改善2级，LVEF明显改善；有效：心力衰竭主要临床症状明显减轻，心功能分级改善1级及LVEF有所改善；无效：治疗后达不到有效标准或死亡者。(2)心功能测定：心脏彩超检测患者的LVEF和LVED，观察两组患者入组时和治疗6个月后上述指标的变化。(3)BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和C反应蛋白(CRP)的检测： BNP试剂盒购于上海心语生物科技有限公司；IL-1、IL-6、TNF-α、CRP试剂盒购于法国DIACLONE公司。采集患者静脉血3 mL，离心收集血浆，采用放射免疫分析法测定血浆中BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和CRP的含量。测定两组患者入组时和治疗6个月后上述指标的变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件行统计学分析。若连续变量符合正态分布，则组间比较采用独立样本的t检验；不符合正态分布的，组间比较采用非参数检验；分类变量组间比较采用χ2检验。统计学检测为双侧，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 治疗6个月后，曲美他嗪组显效43例(58.1%)，对照组显效30例 (40.5%)；曲美他嗪组有效22例 (29.7%)，对照组有效24例(32.4%)；曲美他嗪组无效9例(12.2%)，对照组无效20 例(27.0%)。曲美他嗪组有效率显著高于对照组，而无效率显著低于对照组(χ2分别为2.141、2.268，均P<0.05)。

2.2 两组LVED和LVEF的比较 入组时两组患者LVED和LVEF无显著性差异(P>0.05)；治疗6个月后曲美他嗪组LVEF显著高于对照组(P<0.05)，而LVED两组无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者入组时和治疗6个月后LVED和LVEF的比较

2.3 两组入组时和治疗6个月后各指标的比较 入组时两组患者血浆BNP、IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平无显著差异(均P>0.05)，治疗6个月后复查，两组患者BNP和相关炎症因子的水平均有所降低，曲美他嗪组和对照组比较，下降更明显(P<0.05或P<0.01)。见表2。

3 讨 论

既往多个随机对照试验证实，曲美他嗪可显著改善缺血性和非缺血性心力衰竭患者的心衰症状和LVEF[11]。本研究结果也显示，在心衰常规治疗的基础上加用曲美他嗪可显著改善心衰患者的临床症状及心功能，和既往的研究结果一致。

自20世纪90年代Levine等[12]首先发现心力衰竭患者外周血中TNF-α含量增加后，后续的多个研究相继发现心力衰竭患者外周血中IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎症因子的表达也增加，炎症与心力衰竭的关系也成为新的热点[13]。虽然目前尚不完全清楚炎症激活和细胞因子的产生是心力衰竭的原因还是结果，但较为肯定的是炎症参与了心力衰竭心肌的重塑。目前研究显示，在心力衰竭发生发展的过程中，心脏本身、外周白细胞、血小板、内皮细胞等可能通过血流动力学改变、心肌自身抗原刺激、缺血缺氧应激及神经内分泌的过度激活等方式激活炎症反应，刺激细胞因子产生，参与心肌重塑，而炎症和神经内分泌的激活又相互作用促进心肌重塑[6]。在众多的细胞因子中，IL-1、IL-6、TNF-α和心力衰竭的关系研究较多。目前认为，这些细胞因子可通过负性肌力作用、诱导心室重塑、促发心室肥厚，心肌凋亡、纤维化等多种途径参与心力衰竭的发生发展，并影响患者的预后[14]。

表2 两组患者入组时和治疗6个月后各指标的比较

组 别例数IL-6/(ng·L-1)CRP/(ng·L-1)入组时治疗6个月入组时治疗6个月曲美他嗪组7487.4±21.357.2±18.924.3±4.518.7±3.1对照组7490.5±14.384.6±15.722.5±3.719.3±5.2t值3.1372.780P值0.0210.045

曲美他嗪是心脏能量代谢调节药物，既往主要应用于心绞痛的治疗。研究显示，曲美他嗪除可改善心绞痛患者心肌缺血的症状外，还可显著降低冠心病患者血清的炎症标志物水平。但关于曲美他嗪对心力衰竭患者炎症标志物的影响报道较少。蔡娟等[15]制备大鼠心力衰竭模型，发现曲美他嗪组CRP、IL-6和TNF-α水平较对照组显著降低。本研究结果也显示，在常规治疗的基础上加用曲美他嗪可显著降低心力衰竭患者血清IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平。既往研究显示，曲美他嗪可改善心力衰竭患者的预后[13]，而炎症因子的水平和心力衰竭患者的预后相关，提示曲美他嗪不仅可改善心肌能量代谢，而且可能通过调节炎症因子的水平改善心力衰竭的预后。值得注意的是，曲美他嗪组患者治疗6个月后虽LVEF显著高于对照组，但LVED和对照组比较无显著改善，可能和随访时间较短，左室重塑改善不明显有关，需进一步延长随访明确曲美他嗪对左室重构的改善效应。

总之，在常规治疗的基础上加用曲美他嗪可进一步改善心力衰竭患者临床症状和心功能，降低血清炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α和CRP的水平，这可能是曲美他嗪改善心力衰竭患者预后的机制之一。