热疗对食管癌患者的辅助治疗作用及其对血清糖类抗原199及血管内皮生长因子的影响

陈瑜，杨龙

(宝鸡市人民医院：1胸外科，2急诊外科，宝鸡 721000)

食管癌是一种临床上常见的消化道癌症，好发于中老年人群，多数患者被确诊时已处于中晚期阶段，导致水和唾液不能咽下，危及患者的生命安全。目前，放疗是中晚期食管癌主要的治疗手段，而配合化疗可进一步有效促进肿瘤细胞凋亡，延长患者生存时间，但其疗效存在较大的个体差异，部分患者疗效欠佳。而血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是食管癌常见的肿瘤标志物，其水平变化与食管癌的发生及病情转归有密切的关系[1，2]。而热疗是一种新型的治疗技术，可使肿瘤组织的温度上升到有效治疗温度从而使肿瘤细胞凋亡，但目前关于其对食管癌的辅助疗效及其对血清CA199及VEGF的作用报道较少[3]。对此，本研究通过对食管癌患者在放疗及化疗基础上给予热疗措施，探讨其对患者疗效及血清CA199及VEGF的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2012年9月至2016年9月宝鸡市人民医院胸外科收治的食管癌患者100例，其中男性58例，女性42例。纳入标准：(1)经临床症状、影像学、实验室、病理学等检查证实为食管癌[4]；(2)病变长度均>3 cm且均有影像学可测量的肿瘤病灶；(3)年龄>18岁、无精神疾病史；(4)处于中晚期且均接受了放疗和化疗。排除标准：(1)Kamofsky生存质量评估<60分；(2)有化疗药物过敏史、热疗禁忌证；(3)有心、肝、肾等严重原发性疾病；(4)预计生存期<6个月。所有资料均收集完整且来源真实可靠。本次研究已经我院伦理委员会审批通过，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组 依据随机数字表法将入选患者分为热疗组和对照组，每组50例。对2组患者在入院后讲解相关诊治操作的意义和注意事项，在取得患者同意后，协助完成相关诊治前检查，完毕后进行相关治疗。

1.2.2 治疗方法 对照组患者给予常规放射治疗(VARIAN直线加速器行三维适形放射疗法，CT模拟定位，常规分割，1.8～2.0 Gy/次，最大剂量70 Gy，最小剂量45 Gy，1次/d，5次/周)，并给予化学疗法，方案为第1天多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司)75 mg/m2静脉滴注90 min，第1～3天奈达铂(南京先声东元制药有限公司)25 mg/m2静脉滴注2 h。每21天为化疗1疗程，持续3～6疗程，期间注意严密观察患者生命体征、不良反应症状、患者主诉等，并给予相应有效的处理。热疗组患者在对照组患者方案基础上给予辅助热疗，即在化疗给药后2 h、2 d、9 d及16 d辅以上腹部体外高频热疗[MTC-3D体外微波肿瘤热疗系统，频率为(2450±30)MHz，南京]，频率40.68 MHz、电容式加热、电极板直径20～25 cm、治疗时发射功率600～900 W、反射功率7～30 W、体外温度恒定为43℃，45 min/次，每次间隔1 d，8次为1疗程，热疗紧随化疗后，持续3～6疗程，期间耦合热敏电阻测温计(精确度0.1℃)监测温度变化并密切监测生命体征，注意用水袋局部冷却降温。

1.2.3 指标检测和疗效评价 (1)指标检测：于治疗前1 d、治疗3疗程后抽取患者上臂空腹静脉血4 ml置入无菌抗凝试管中，常规分离血清(3000转/min，10 min，离心半径8.5 cm)后，采用酶联免疫吸附法测血清CA199、VEGF水平。(2)疗效评价：采用实体瘤疗效标准[5]，肿瘤完全消失、无新病灶出现持续≥30 d为完全缓解；肿瘤最大直径与最大垂直直径乘积缩小≥50%并持续≥30 d为部分缓解；缩小<50%或增大≤25%为稳定；增大>25%为进展。治疗有效率=(完全缓解数+部分缓解数)/总例数×100%。(3)不良反应：骨髓抑制、白细胞计数(white blood cell count,WBC)下降、呕吐、乏力等；(4)生存情况：通过电话、复诊等方式随访2年，观察和记录生存预后情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

2组患者年龄、性别、肿瘤类别、肿瘤长度、肿瘤位置、肿瘤分期、放疗剂量、进食及转移部位等比较差异均无统计学意义(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2组患者治疗后效果比较

对照组患者完全缓解6例，部分缓解31例，稳定10例，进展3例，有效率74.00%(37/50)，热疗组患者完全缓解9例，部分缓解36例，稳定4例，进展1例，有效率90.00%(45/50)，2组治疗有效率比较，差异有统计学意义(P=0.04)。

2.3 2组患者血清CA199及VEGF水平比较

2组患者治疗前血清CA199及VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清CA199、VEGF水平明显低于治疗前；热疗组患者治疗后血清CA199、VEGF水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.4 2组患者不良反应比较

对照组患者发生骨髓移植2例，WBC下降2例，呕吐5例，乏力3例，不良反应发生率为24.00%(12/50)；热疗组患者发生骨髓移植3例，WBC下降4例，呕吐6例，乏力2例，不良反应发生率为35.00%(15/50)。2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.46)。所有不良反应者均为轻度且经休息或对症治疗后缓解。

2.5 2组患者2年生存情况比较

随访2年，热疗组患者治疗生存率为60.00%(30/50)，明显高于对照组的40.00%(20/50)，差异有统计学意义(χ2=5.769，P=0.03；图1)。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者血清CA199及VEGF水平比较

CA199: carbohydrate antigen 199; VEGF: vascular endothelial growth factor. Compared with before treatment，*P<0.01; compared with control group,#P<0.01

图1 2组患者2年生存的Kaplan-Meier曲线比较

3 讨 论

食管癌是一种发生于食管上皮、腺体等组织的消化道恶性肿瘤，发病率居国内第 5位，死亡率居国内第4位。食管癌早期无明显症状或特异性症状，表现为恶心、呕吐及腹胀等常见消化道症状，被发现时多已处于中晚期阶段，因此严重增加了其治疗难度[6，7]。目前，化疗是食管癌综合治疗的一个重要组成部分，其中多西他赛+奈达铂治疗是治疗食管癌的标准方案。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，可通过干扰细胞有丝分裂、分裂间期细胞所必需的微管网络起抗肿瘤作用；奈达铂为顺铂类似物，其甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，使甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生离子型物质(活性物质或水合物)并与DNA结合从而抑制DNA复制，产生抗肿瘤活性。但目前临床上单一的治疗方式难以大幅度提高食管癌的疗效[8-10]。

近年来，随着医疗技术的发展与成熟，肿瘤体外高频热疗已成为一种新型的治疗技术，其可通过物理能量在组织中的积聚产生热效应，使肿瘤组织温度上升至有效治疗温度(肿瘤敏感温度43℃～45℃)，产生的热效应能使癌细胞的线粒体膜、溶酶体膜、内质网膜发生破坏，使溶酶体内的酸性水解酶大量释放，导致细胞膜破裂、胞质外溢，并抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成及聚合，使其产生不可逆性损伤[11-13]。VEGF是一种血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，具有促内皮细胞增殖、促进新血管形成等作用，与食管癌的血管增生及转移有关。相关研究表明，体外高频热疗联合化学治疗肺癌可对肿瘤细胞核产生影响，通过抑制VEGF、转化生长因子及其产物等的表达，阻碍肿瘤内皮细胞增生及细胞外基质的再塑，抑制肿瘤生长及转移，有利于改善患者的生存预后[14]。另有研究证实，CA199是一类大分子的多聚糖蛋白，为细胞膜上的糖脂质，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，与食管癌的发生及肿瘤生长有关。两者水平可作为评估食管癌发生及病情转归的重要参考指标[15，16]。

本研究通过对食管癌患者在化疗和放疗基础上给予热疗措施发现，热疗组治疗有效率显著高于对照组(90.00%vs74.00%)，2组治疗后血清CA199、VEGF明显低于治疗前，且热疗组患者治疗后血清CA199、VEGF明显低于对照组，此结果与王磊[17]及Yamashita等[18]研究基本一致，表明热疗能够有效降低食管癌患者血清CA199、VEGF水平，提高患者的治疗疗效。考虑热疗可能使食管肿瘤组织温度达到44℃，使癌细胞上升到有效治疗温度，这不仅能够有效凋亡癌细胞，还能够改变并增加癌细胞的通透性，使多西他赛+奈达铂等化疗药物更有效地进入食管肿瘤组织而对癌细胞产生更好的化疗治疗作用，因此能够更有效地抑制VEGF、CA199等因子及其产物的表达、促进肿瘤组织血管的退化，同时使肿瘤缺乏其快速生长所需的营养，最终提高患者的治疗疗效。另外，本研究随访2年期间，热疗组治疗生存率明显高于对照组(60.00%vs40.00%)，表明热疗能够有效提高食管癌患者的2年生存率，此结果与嵇钧安等[19]和Ohira等[20]研究基本一致。这可能是由于在本研究的热疗联合化疗治疗中，热疗能够有效提高化疗对食管癌细胞的凋亡作用，更加有效、彻底地凋亡了癌灶及其他部分可能存在的癌细胞，降低了患者血清CA199、VEGF水平，减少癌细胞的复发、转移等风险，从而改善患者的生存预后。

此外，本研究中热疗组和对照组不良反应发生率基本相同，且不良反应者均为轻度且经休息或对症治疗后缓解，提示该疗法具有良好的安全性，这可能是由于本研究的热疗温度设定在44℃，食管癌细胞敏感但正常细胞不敏感，加之治疗过程中注意到了密切监测患者的治疗温度变化，并做好及时降温的保护措施，因此在食管癌患者的化疗过程中，联合应用热疗治疗并无显著增加患者不良反应的风险。

综上，在传统化疗及放射治疗基础上，热疗可有效提高食管癌患者的治疗疗效，降低患者血清CA199、VEGF水平，改善生存情况，具有良好的安全性，值得临床作进一步推广。